神内脑外星期四Episode94

很多听众给我留言，询问是否有某个专科的讨论群，或者某个专科的研究进展，或者麻烦我帮他对某一专业领域的研究进展进行文献检索。首先特别感谢这些听众朋友对我节目的喜爱，对我文献检索能力的肯定。但是作为“一个人的团队”，每天的节目介绍12篇文章，至少要花6-7个小时，精力所限我实在无法一一满足你们的要求。

今天我想花几分钟时间聊一下节目和讨论群设置的初衷。顶级期刊非常喜欢团队合作的文章，编辑们非常清楚，多数医生都有过于专注于自己领域，团队合作十分难得。比尔·盖茨曾经说过，世界需要的是更多的“博才”，因为专才已经太多。即使你不是“博才”，如果你能把学科之间的点连接起来，这种连接的能力也是十分珍贵和稀有的。这就是为什么我把我的节目分成十个领域，我的意图是让1个专科医生听10个专科话题，而不是每个专科医生只听自己的专科话题，每天接受一点不同领域的影响，逐渐习惯从其他领域的角度去思考问题。

其次，搞科研要有创新的想法。创新来自灵感，灵感来自对大量、高质量文献的积累。通过来自多领域的信息刺激，创造力才能被激发。我知道的，有时你会有个想法，但因为没有查文献，所以不敢说出口；查了文献有觉得大海捞针；查到了文献却发现别人已经做过了。重点是，如果你每天听我的节目，每周60篇高质量的文献，每年就是篇顶级文章。渐渐的会发展出一种对好课题、好设计的直觉，也能感觉出什么是顶尖杂志编辑的喜欢的课题。听JournalClub的目的是就让你通过大量的、持续的接触，推断出编辑们到底喜欢什么。

总之一句话：我的意图是让1个人听10个节目，而不是10个人听10个节目。

神内脑外星期四

NEUROLOGYTHURSDAY

EPISODE94

FDA多巴胺受体调节剂治疗精神分裂症

LANCET蛛网膜下腔出血超早期氨甲环酸不能改善预后

JAMA子刊收缩压mmHg的脑出血患者严格降压的结局

EurHeartJ房颤导管消融可减少痴呆

Nature恢复髓细胞代谢可以逆转衰老导致的认知能力的下降

鲁马派隆（lumateperone）

精神分裂症患者受到目前抗精神病药物的心脏代谢、内分泌和运动不良反应的影响；鲁马派隆（Lumateperone）是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），可选择性作用于多巴胺D1、D2受体和5-羟色胺2A受体，之前的临床研究显示鲁马派隆具有治疗精神分裂症的潜力，几乎没有副作用。年12月FDA批准鲁马派隆治疗精神分裂症。

《随机对照研究：鲁马派隆治疗精神分裂症的疗效和安全性》JAMAPsychiatry，年12月(1)

　　该随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，纳入18～60岁之间的、精神分裂症患者共人，随机分组，接受鲁马派隆42mgqd；鲁马派隆28mgqd；或安慰剂，连续4周。患者平均年龄为42.4岁，77.1%男性。

　　基线时，平均阳性和阴性综合征量表（PANSS）总评分89.8分，临床疾病总体印象严重程度（CGI-S）评分4.8分。第28天，42mg鲁马派隆组阳性和阴性综合征量表总评分有统计学显著改善（-4.2vs-0.3，P=0.02），和临床疾病总体印象严重程度评分也有统计学显著改善（-0.3vs-0.4，P=0.）。28mg鲁马派隆组，从基线到第28天的、阳性和阴性综合征量表的、最小二乘法平均差为-2.6（P=0.02）；临床疾病总体印象严重程度的、最小二乘法平均差为-0.2（P=0.）。与安慰剂相比，两种剂量的鲁马派隆均具有良好的耐受性，没有临床治疗引发的显著的运动、心脏代谢或内分泌相关的不良反应。

　　结论：鲁马派隆可有效改善精神分裂症症状，且具有良好的安全性。

脑内出血

脑出血的急性期治疗包括呼吸循环支持、逆转抗凝、控制血压、干预颅内压升高和占位效应、治疗癫痫发作、脑室造口术或者手术清除血肿。小脑出血直径3cm、或神经功能恶化、或脑干受压和/或脑室梗阻所致脑积水的小脑出血，建议手术清除血肿。幕上脑出血引起危及生命的占位效应时，建议手术清除血肿。

在年12月《第34期JournalClub神内脑外星期四》节目中，我们也聊过脑内出血，想听更多顶尖期刊文献可以点击链接重复收听。

《ULTRA研究：蛛网膜下腔出血后超早期氨甲环酸治疗》LANCET，年1月(2)

　　在动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血患者中，用氨甲环酸进行短期抗纤溶治疗已被证明可以降低再出血的风险。然而，这种治疗是否能改善临床结果还不清楚。文章调查了超早期短期氨甲环酸治疗是否能改善6个月的临床结果。这个多中心前瞻性、随机对照研究纳入自发性蛛网膜下腔出血的、成人患者例，随机分配到氨甲环酸组（负荷剂量1g，1gq8hivgtt直至24小时或动脉瘤治疗前）、或安慰剂对照组。

　　6个月时Rankin量表0-3分、预后良好的患者比例，氨甲环酸组60%，安慰剂组64%，无统计学差异。氨甲环酸组10%的患者在随机分组后、动脉瘤治疗前出现再出血，安慰剂组14%，无统计学差异。

　　结论：动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血，超早、短期的氨甲环酸治疗并不能改善6个月的临床结果。

《Dex-CSDH研究：地塞米松治疗慢性硬膜下血肿的试验》NewEnglandJournalofMedicine，年12月(3)

　　慢性硬膜下血肿是一种常见的神经系统疾病，尤其在老年人中多见。文章讨论了地塞米松治疗慢性硬膜下血肿患者的预后。这项多中心随机试验，纳入有症状性、慢性硬膜下血肿的成年患者共人，被分配接受为期2周的口服地塞米松减量疗程（起始剂量为8mgbid）、或安慰剂。是否进行血肿清除手术由治疗的临床医生决定。

　　患者的平均年龄为74岁，94%的患者在第一次入院时接受了血肿清除手术；入院时，Rankin量表评分1~3分的患者比例，两组均为60%。6个月时，Rankin评分0~3分、结局良好的患者比例，地塞米松组83.9%、安慰剂组90.3%，安慰剂组表现更好（P=0.01）。血肿复发再次手术比例，地塞米松组1.7%，安慰剂组7.1%。地塞米松组比安慰剂组发生更多的不良事件。

　　结论：在有症状性慢性硬膜下血肿的成人中，大多数患者在第一次入院时已经接受了手术，在6个月时，地塞米松治疗组良好结果少和不良事件多，但地塞米松组二次手术较少。

《STOP-AUST研究：氨甲环酸在颅内出血患者中的2期临床研究》LancetNeurology，年12月(4)

　　氨甲环酸可减少急性创伤和月经期的出血，但是是否能够减少急性颅内出血患者的出血量尚不清楚。这项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的2期试验，招募了≥18岁的、急性颅内出血、Glasgow评分7、颅内出血量70ml、之前的12个月没有血栓性疾病、没有使用抗凝药、24小时内没有手术计划的患者，共人。随机分配氨甲环酸组（症状出现4.5小时内给予符合剂量氨甲环酸1g，然后1gq8h）或安慰剂。

　　基线时，中位年龄为71岁，中位颅内出血量为14.6mL。两组之间的主要结果没有差异：24小时内出血量增长33%或6ml的患者比例，安慰剂组52%、氨甲环酸组44%（P=0.41）。没有证据表明两组之间死亡、或血栓栓塞的比例有差异：死亡8例和13例；血栓栓塞并发症2例和1例。

　　结论：尽管氨甲环酸治疗安全且不会增加血栓栓塞并发症，但没有证据证明氨甲环酸可以防止颅内出血的增长。

《随机临床试验的事后分析：血压异常升高的脑出血患者严格降压的结局》JAMANeurology，年11月(5)

　　对于收缩压mmHg的脑出血患者进行强化治疗降低收缩压的安全性和有效性目前尚不清楚。该研究评估了强化降压（目标，-mmHg）和标准降压（目标，-mmHg）对脑出血、初始收缩压≥mmHg的患者的结局影响。文章是一项多中心随机临床试验的、事后分析，纳入症状出现后4.5小时内的、初始收缩压≥mmHg、脑出血患者，给予尼卡地平ivgtt至目标血压。参与者人，平均年龄62.0岁，男性62.0%。

　　初始收缩压≥mmHg的患者中，强化降压的患者24小时内神经系统恶化率更高（15.5%vs6.8%；相对风险比2.28，P=0.04）；90天死亡率和严重残疾率差异无统计学意义（39.0%vs38.4%；相对风险比1.02；两组间P=0.92）。强化降压组肾脏不良事件发生率明显更高（13.6%vs4.2%；相对风险比3.22；P=0.01），但肾脏严重不良事件发生率无差异。

　　结论：初始收缩压≥mmHg的、脑出血患者，强化降压在减少24小时内神经系统恶化率、或在90天的死亡或严重残疾率方面没有获益。作者不推荐在这种情况下强化降压。

癫痫

癫痫是指间隔24小时以上出现2次或2次以上无诱因的癫痫发作的综合征。首次非诱发性癫痫发作的成人中，约1/3将在未来5年内复发。根据电活动的起源分布在大脑的一个局灶区域或同时涉及整个皮质，癫痫可以进一步分为局灶性发作或全面性发作。癫痫的病因可分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性等。大多数癫痫在发作2分钟内自行终止。

癫痫的治疗有三个目的：控制癫痫发作、避免治疗副作用和恢复维持生活质量。抗癫痫药分为：（1）影响钙电流的药物，如乙琥胺、加巴喷丁、普瑞巴林和拉考沙胺；（2）影响钠电流的药物，如苯妥英、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平、卢非酰胺、丙戊酸；（3）同时影响钠通道和钙通道的药物，如唑尼沙胺；（4）影响γ-氨基丁酸（GABA）活性的药物，如苯二氮卓类（氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮和劳拉西泮）、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸；（5）影响谷氨酸受体的药物，如吡仑帕奈、非尔氨酯和托吡酯；（6）调节突触传递的药物，如左乙拉西坦和布瓦西坦；（7）其他药物，如大麻二酚、拉莫三嗪。耐药性局灶性癫痫可考虑手术治疗：内侧颞叶硬化继发的内侧颞叶癫痫是最常见的可手术治疗的癫痫综合征。最常用的手术操作是前颞叶切除术，一并切除颞极、海马和部分杏仁核。

年12月的《第24期JournalClub神内脑外星期四》节目中，我们也聊过癫痫，想听更多顶尖期刊文献可以点击链接重复收听。

《全国性、回顾性队列研究：癫痫和痴呆事件的关系》Neurology，年12月(6)

　　文章通过一项全国性、回顾性数据关联、队列研究来确定癫痫与痴呆的关联，评价这种关联是否因痴呆亚型而变化及其危险因素。研究对威尔士的、名居民从60岁起进行随访。

　　癫痫患者发生痴呆的风险比正常人高2.5倍，发生阿尔茨海默病的风险比正常人高1.6倍，发生血管性痴呆的风险比正常人高3.1倍。在25岁前首次诊断癫痫的患者中，痴呆率与那些25岁以后被诊断的患者相似。曾服用丙戊酸钠的癫痫患者与未服用丙戊酸钠的患者相比，痴呆（风险比1.6）和血管性痴呆（风险比1.7）的风险更高，但阿尔茨海默病的风险不高。

　　结论：与无癫痫的患者相比，癫痫患者患痴呆的风险增加。

《病例对照研究：癫痫手术后颅内脑电图快速涟波与预后的关系》Neurology，年10月(7)

　　文章为了检验快速涟波（fastripples）是否是致痫区准确的标志，分析了43例患者的夜间立体脑电图、计算了快速涟波切除率、最大快速涟波率和快速涟波分布，用来预测癫痫手术后的结局（Engel术后效果分级I级为好，II-IV为差）。

　　快速涟波事件切除率预测术后效果的准确率方面，采用整晚记录数据比采用视觉评价5分钟慢波睡眠更好（81%vs72%）。快速涟波6/min的通道缺失（P=0.）和一整个快速涟波区域缺失或不完全切除（P0.）与不良预后相关。

　　结论：当使用夜间记录时，快速涟波在个体水平上可以准确预测癫痫手术结果。缺乏快速涟波率高的通道、或一整个快速涟波区域缺失或不完全切除预示着患者预后差。

《随机对照研究的9年开放标签随访：脑反应性神经刺激治疗局灶性癫痫的疗效和安全性》Neurology，年9月(8)

　　文章前瞻性评价了脑反应性神经刺激治疗成人顽固性局灶性癫痫（FOS）的长期安全性和有效性。该研究纳入了例、参加脑反应性神经刺激疗法治疗顽固性局灶性癫痫的患者，研究持续2年，开放标签随访7年。

　　第9年时，平均发作频率下降75%（P0.0），缓解率为73%，35%的患者发作频率下降≥90%。18.4%的患者经历了≥1年的无癫痫发作，62%在最后一次随访时无癫痫发作，平均无癫痫发作时间为3.2年。总体生活质量和认知功能有显著改善（P0.05）。无严重的、治疗相关的不良事件，癫痫猝死发生率显著低于预先确定的阈值（P0.05）。

　　结论：辅助脑反应性神经刺激可显著持续降低顽固性局灶性癫痫发生率，改善生活质量，耐受性良好。

《SEEG研究：局灶性癫痫的丘脑和基底神经节的发作特征》Neurology，年10月(9)

　　立体脑电图（SEEG）用于分析癫痫发作时皮层下区域的电活动，以确定这些区域在人类癫痫中的受累情况。该研究纳入74例患者，例癫痫发作患者的SEEG记录，在丘脑和部分病例的基底节（尾状核-22例，壳核-4例）进行电极取样。

　　在癫痫发作期间，86%的患者丘脑受到影响，其中20%表现出高致痫性（致痫指数0.3）。基底节区也可能表现出高致痫性，但程度低于丘脑（P0.01）。作者观察到不同的癫痫发作模式，包括低电压高频率活动。丘脑致痫性在不同癫痫部位有很高的价值，包括眼癫痫和运动癫痫。癫痫病因（隐源性与皮质发育畸形，P=0.77）之间没有差异。丘脑致痫性与致痫网络的扩展相关（P=0.03）。丘脑致痫性对术后结果有显著影响（P0.05），较高的丘脑致痫指数对应较高的手术失败概率。

　　结论：癫痫发作时丘脑受累在不同类型的癫痫发作中普遍存在。丘脑致痫的程度可能是术后预后的一个标志。

心脏科神经科

《全国队列研究：房颤导管消融可减少痴呆》EuropeanHeartJournal，年1月(10)

　　心房颤动可能与痴呆风险增加有关，那么房颤导管消融后、窦性心律持续时间延长是否与痴呆发生减少相关尚不清楚。这项全国性队列研究，纳入了例、房颤成年患者，其中名病人接受房颤消融，789名接受单纯药物治疗。

　　52个月随访后，相比药物治疗组，消融术组的患者总体痴呆的发生率和风险更低（8.1/0人年vs5.6/0人年；风险比0.73）。在对卒中事件进行额外分析后，消融和痴呆风险之间的相关性得到了一致的观察（风险比0.76），并且消融成功的病例中更显著，而消融失败的病例中没有观察到显著差异。消融术与降低阿尔茨海默病和血管性痴呆等痴呆亚型的风险相关。

　　结论：房颤消融术与降低痴呆风险相关，在分析临床混杂因素后，这种关系仍有统计学意义。

心脏科神经科

《英国生物银行队列研究分析：中年血压与白质高强度相关》EuropeanHeartJournal，年11月(11)

　　MRI评价的脑白质高信号（Whitematterhyperintensity，WMH）随着年龄和高血压进展，但其与收缩压和舒张压的相对作用，尚不清楚。本研究旨在确定脑白质高信号与血压之间的关系。这个前瞻性社区队列，纳入22个中心、40～69岁的、名参与者，随访4-12年。

　　脑白质高信号与当前收缩压有强烈的相关性，与既往舒张压相关性更强，尤其是在50岁以下的人群中。由于收缩压升高的患病率较高，收缩压每升高10mmHg，中位脑白质高信号增加1.；收缩压每升高5mmHg，中位脑白质高信号增加1.。血压升高，即使收缩压mmHg、舒张压90mmHg，特别是需要服用降压药时，都与脑白质高信号增加有关。

　　结论：当前和过去的血压升高与中位脑白质高信号增加相关；50岁之前舒张压的相关性更强。长期预防脑白质高信号可能需要严格控制中年的舒张压水平。

恢复髓细胞代谢可以逆转衰老导致的认知能力的下降

《基础研究：恢复髓细胞的新陈代谢可以逆转衰老过程中认知能力的下降》Nature，年1月(12)

　　衰老的特征是持续的促炎反应，促炎反应会导致动脉粥样硬化、代谢综合征、癌症和衰弱。衰老的大脑也容易受到炎症的影响，年龄相关的认知能力下降和阿尔茨海默病的高发病率就是证明。从系统的角度来看，循环中的促炎症因子可以促进认知能力的下降，而在大脑中，小胶质细胞逐渐失去清除神经变性相关的错误折叠蛋白的能力。然而，随着年龄的增长，引发和维持不恰当炎症的潜在机制尚不明确。

　　来自斯坦福大学和普林斯顿大学的研究人员发现，在衰老小鼠中，髓细胞的生物能受到脂质信使前列腺素E2信号通路增加的抑制，前列腺素E2是炎症的主要调节因子。在衰老的巨噬细胞和小胶质细胞中，前列腺素E2通过其EP2受体发出信号，促进葡萄糖转化为糖原，减少葡萄糖和线粒体呼吸。这种能量不足的状态，驱动了不恰当的促炎反应，由于年老的髓细胞依赖葡萄糖作为主要燃料来源，这种促炎作用进一步增强。在老年小鼠中，抑制髓系EP2信号通路可恢复细胞生物能、全身和大脑炎症状态、海马突触可塑性和空间记忆。此外，阻断外周髓系EP2信号通路足以恢复老年小鼠的认知能力。

　　结论：认知老化不是一个不可逆转的过程，可以通过重新编程髓细胞葡萄糖代谢来逆转，以恢复年轻的免疫功能。

参考文献

1.　　CorrellCU,DavisRE,WeingartM,SaillardJ,OGormanC,KaneJM,etal.EfficacyandSafetyofLumateperoneforTreatmentofSchizophrenia:ARandomizedClinicalTrial.JAMAPsychiatry.;77(4):-58.

2.　　PostR,GermansMR,TjerkstraMA,VergouwenMDI,JellemaK,KootRW,etal.Ultra-earlytranexamicacidaftersubarachnoidhaemorrhage(ULTRA):arandomisedcontrolledtrial.Lancet.;():-8.

3.　　HutchinsonPJ,EdlmannE,BultersD,ZolnourianA,HoltonP,SuttnerN,etal.TrialofDexamethasoneforChronicSubduralHematoma.NEnglJMed.;(27):-27.

4.　　MeretojaA,YassiN,WuTY,ChurilovL,SiboltG,JengJS,etal.Tranexamicacidinpatientswithintracerebralhaemorrhage(STOP-AUST):amulticentre,randomised,placebo-controlled,phase2trial.LancetNeurol.;19(12):-7.

5.　　QureshiAI,HuangW,LobanovaI,BarsanWG,HanleyDF,HsuCY,etal.Out