译文鸟氨酸转氨酶OTC缺乏症致高

27岁的男性患者，因在街头游荡且不能交流、步态不稳被医疗辅助人员送到急诊室。急救人员对他的第一印象是全身颤抖，在服用咪达唑仑后改善。患者被紧急送到急诊室，随后出现恶心、呕吐，精神状态进行性恶化。体检显示：患者心动过速，无发热，血流动力学稳定，血氧饱和度正常。患者昏迷状态，但所有的脑干反射存在，双侧瞳孔对称，大小、形态正常，对光反射正常，双侧肢体有自发性运动及目的性回缩。巩膜无黄染，皮肤无皮疹、无穿刺针孔、无外伤体征。

入院前2周，患者曾因上呼吸道疾病伴轻度意识模糊到急诊室就医，不久自行完全缓解。

他唯一服用的处方药是抗抑郁药丁氨苯丙酮，有法洛四联症病史，其中室间隔缺损已在青年时行手术矫正，肺动脉瓣也在4年前行修复手术。他是一家新兴网络公司的CEO，在社交场合偶尔饮酒及吸食大麻，没有神经系统疾病家族史。

需考虑的问题:

1.此时的鉴别诊断是什么?

2.还有那些检查可缩小鉴别诊断范围?

年轻成人快速进行性昏睡及昏迷的鉴别诊断非常多(表1)。首先要考虑到脑膜脑炎、毒物摄入或药物滥用、重度全身性代谢性疾病。基本实验室检查、尿液毒理学分析及脑影像学等初步检查，有助于缩小鉴别诊断范围。

表1.成人昏睡或昏迷的病因

原发性脑部异常

代谢异常

药物/中毒

器官衰竭

损伤

内分泌疾病

感染

癫痫发作后状态

高血糖/低血糖

酒精

心跳骤停

窒息

粘液性水肿昏迷

细菌性脑膜炎

癫痫持续状态

高钠血症/低钠血症

一氧化碳

心功能衰竭

头外伤

甲状腺风暴

病毒性脑膜炎

缺血性卒中

高钙血症/低钙血症

乙二醇

肺病

高温

急性肾上腺功能不全

败血症

颅内出血

低氧血症/高碳酸血症

鸦片类

肾功能衰竭

低温

糖尿病酮症酸中毒及糖尿病高渗性非酮症昏迷

Waterhouse-Friderichsen综合征

蛛网膜下腔出血

酸中毒/碱中毒

镇静剂

肝功能衰竭

伤寒

肿瘤

低磷酸盐血症

抗胆碱药

狂犬病

脓肿

Reye脑病

拟精神药物

血管炎

卟啉症

脑积水

乳酸酸中毒

高血氨症

患者最初的全血细胞计数、肝酶代谢系列及凝血检查、心肌酶标志物、胸部X线片均正常。ECG显示窦性心动过速、右束支传导阻滞及心前导联T波倒置。初始颅脑CT无阳性发现。患者有乳酸酸中毒（乳酸：5.5mmol/L，参考值：0.5–2.2mmol/L），TSH低但游离T4水平正常。尿液分析及毒物筛查显示：无菌性酮尿，同时存在苯二氮卓类及四氢大麻酚，水杨酸盐水平正常。入院不久患者出现气道受累，由于进行性迟钝、需气管插管，按脑膜脑炎转入重症监护病房。试验性广谱抗生素治疗开始后立即留取脑脊液，化验提示非炎性病变(白细胞：3，红细胞0，葡萄糖72mg/dL，蛋白54mg/dL)。单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、西尼罗河病毒及梅毒血清学及PCR均为阴性，HIV抗体阴性。

虽然病毒性脑膜脑炎可出现惰性感染，但目前表现不支持爆发性细菌感染，由于所有细菌培养都阴性，抗微生物治疗进一步调整为仅无环鸟苷。此外，初始颅脑影像检查无局灶性颅内病变，基本排除颅内出血、肿瘤及创伤可能。

患者频发面部、躯干及肢体的多灶性非刻板样肌阵挛，双眼在眼球运动过程中持续性下视分离，但不伴眼球震颤，持续EEG检测也未发现与发作相关的改变。入院12小时后脑MRI检查显示双侧大脑半球弥漫性异常（图）。距首发症状不足48小时，患者病情迅速恶化，出现进行性脑干功能障碍，双侧瞳孔散大、固定，呈病理性伸直体位。复查颅脑影像显示新发广泛脑水肿及双侧重度钩回疝。由于MRI显示的这种弥漫性皮层损害相对少见，遂行血氨水平检查，结果为mmol/L，显著异常，超过了正常水平的15倍（参考值：11–32mmol/L）。患者随后表现为脑电的癫痫持续状态，3种抗惊厥药物也不能控制。

图.脑MRI

MRIDWI（A）及ADC（B）显示双侧额、颞、枕叶皮层及岛叶皮质广泛细胞毒性损伤

需考虑的问题:

1.高血氨危象的鉴别诊断是什么?

2.还需做什么检查来缩小鉴别诊断范围?

3.现在如何治疗?

成人高血氨症病因很多(表2)。对没有明显病因而出现精神状态迅速衰退的年轻成人，即使没有肝病，在最初评估中也要考虑到血氨水平。丙戊酸等药物可降低氨的清除，但病史及毒理学检查没有发现不当药物摄入、毒物接触及药物滥用。带状疱疹感染及癫痫可导致继发性血氨浓度升高，但通常不会有如此之高。此时可能性更大的诊断是一种先天性代谢异常。

表2.成人高血氨症的病因

氨生成增多

感染

产尿素酶细菌

变形杆菌

克雷伯杆菌

带状疱疹感染

蛋白超负荷

训练过度

癫痫

创伤和烧伤

类固醇

化疗

饥饿

胃肠道出血

全肠外营养

其它

多发骨髓瘤

肾功能衰竭

氨清除减少

肝功能衰竭

爆发性肝衰竭

经肝颈静脉门体分流

药物

丙戊酸钠

卡马西平

磺胺嘧啶

水杨酸类

甘氨酸

先天性代谢异常

鸟氨酸转氨酶缺乏症

甲氨酰合成酶缺乏症

高甲硫氨酸血症

有机酸尿症

脂肪酸氧化障碍

患者接受了甘露醇及高张盐水的高渗治疗，同时针对颅内压病理性增高还进行了药物镇静、催眠、亚低温(33°C)等其它积极医学处理。尽管如此，患者病理性颅内压增高的体征仍然持续存在。考虑到极可能神经功能预后不良及家属意愿，颅内压监护等外科干预均未实施。尽管发病72小时后即开始肾脏替代治疗，血氨水平仍持续增高，直至2,umol/L。其它代谢检查结果显示：尿乳清酸显著升高，提示鸟氨酸转氨酶(OTC)缺乏症。患者因进行性脑疝及可能脑死亡而出现心血管并发症，入院5天后死亡。尸检证实弥漫性脑水肿，伴斑片状皮层节细胞坏死及钩回疝。肝脏大小、形态正常，组织学检查显示肝窦淤血，但无肝硬化。

OTC缺乏症是由X染色体的OTC基因突变引起的，该基因在肝脏及肠道表达。该病常累及新生男婴，病情危重，成人发病者也有报道。在高血氨危象中，快速进行性脑病伴颅内压增高是最为严重的表现型。神经系统表现常见，除其它皮层功能障碍体征外，还包括肌阵挛、癫痫及癫痫持续状态。先前病例提示OTC缺乏症MRI表现为典型的包括岛叶、扣带回皮质的广泛皮层受累，这些区域可能对高血氨-高谷氨酰胺状态更敏感。顽固性颅内压增高及癫痫持续状态是对治疗的挑战，也可能是致死的原因。氨对大脑的毒性确切机制尚未完全明了，通常认为是通过星形细胞内谷氨酰胺累积引起脑水肿，并通过一系列机制引起代谢障碍。

基因缺陷携带者可出现轻微、非特异性症状，如意识混乱、恶心、易激惹、认知功能下降、行为古怪、厌食蛋白。更为严重的临床表现即高血氨危象。可能由于OTC基因型的异质性、环境及发育因素的差异，即使在具有相同基因突变的家族成员中，OTC缺乏症也可出现不同的表现型。应激原包括手术后、大剂量皮质类固醇及高蛋白饮食（阿特金斯饮食）。OTC缺乏症患者常有血浆氨基及尿有机酸水平异常——常见血清谷氨酰胺或丙氨酸、尿乳清酸及尿嘧啶浓度升高。DNA序列分析常可识别相关的突变。治疗措施包括血液透析、限蛋白饮食及苯乙酸钠、苯甲酸钠等钠清除剂联合治疗，迅速降低血氨水平。

成人发病的OTC缺乏症罕见，但如不早期发现，可能发生严重的神经系统病变。早期发现高氨血症并积极治疗可提高疗效，从而获得相对满意的神经功能预后。(全文终)

名言佳句

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最可怕的敌人，就是没有坚强的信念。--罗曼·罗兰

编辑：李会琪

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