专家笔谈重症HFMD致病机制及重症与
一、重症HFMD致病机制的思考
动物实验和颅脑损伤临床病例的研究已经证实重症HFMD时有NPE伴随发生，并与交感神经强烈兴奋有关。机体大量儿茶酚胺释放，血管收缩，后负荷阻力增加，大量血液向心分布，通过“冲击理论”和“渗透理论”，促使NPE的发生，并最终导致“心肺功能衰竭”，后者是急性死亡的主要原因。如何阻断向“心肺功能衰竭”的发展是降低HFMD病死率的关键。
但是，在临床诊治工作中，心血管系统的变化由于高血压、高心率的存在而被忽视。“心肺功能衰竭”的提出也只是临床判断。颅脑损伤、颅内出血的临床病例和颅脑损伤动物建立的NPE模型，以及EV71感染导致的NPE病例研究均发现，NPE发生时机体出现了呼吸功能衰竭，但是通过正确的机械通气技术，机体均可以实现血氧和二氧化碳的有效交换，纠正呼吸衰竭，满足机体代谢需要，说明危重症EV71感染发生“心肺衰竭”可能不是由于缺氧和二氧化碳潴留导致。从临床危重症病例救治工作中可以发现，除来院时已经出现肺出血而急性呼吸衰竭的病例外，住院救治过程中的重症患儿发生“心肺功能衰竭”时首先表现为心率和血压的反复下降，继而出现心跳停止，并不是首先出现低氧血症，而且此时肾上腺素等治疗多数并无疗效。这就提出一个问题，“心肺功能衰竭”的关键问题是否为心血管系统功能失代偿，而非NPE?
复习颅内外伤、蛛网膜下腔出血等文献和采用脑干损伤的动物模型，证实心血管功能损害的存在，并提出了“神经源性心脏损害”和“脑一心综合征”的概念。Byer等年即提出了脑一心综合征的概念，即由于各种颅内原因所导致的颅内压增高影响丘脑下部和脑干的交感神经中枢，引起继发性心肌缺血、心律失常和心功能不全。国内陆华等通过犬颅脑损伤动物模型研究发现，30min-24h内心血管功能指标发生了变化：重型脑损伤后存在不同程度的心功能损害，且心功能受损程度与NPE程度密切相关；急性左心功能损害与NPE存在相关性，认为心脏后负荷剧增是导致急性心功能受损的主要原因，提出存在后负荷性心力衰竭。中国台湾Huang等和Fu等对EV71感染后“心脏功能”做了大量的临床研究，认为EV71感染所致NPE病例确实存在明显的心搏指数和射血分数明显下降，指出了“急性暴发性休克综合征”是病理生理关键问题；刘晓等的心脏超声研究结果得到了相同的结论；王红英等通过斑点追踪技术研究左心功能发现存在明显局部及整体收缩功能减低。不过，心脏超声在后负荷增加的状态下对心脏指数的下降并不能真实反映左心功能，因为后负荷增加的心脏搏出指数计算由于收缩末期左室容量的增加而减小，需要采用漂浮导管、热稀释脉搏轮廓技术(PICCO)等进行有创研究。综合上述观点，可能提出的假说是：随着中枢神经系统的损伤和交感神经系统的亢进，心血管系统的功能变化是危重症病理生理机制中的关键问题，NPE可能是左心功能衰竭及“冲击理论”的共同伴发结果，“心肺功能衰竭”实际上是“难治性心源性休克”或“难治性心力衰竭”，收缩功能和舒张功能均可能异常。
从交感神经亢进的理论进行推论，血浆儿茶酚胺的明显升高，通过外周血管a受体、心脏β1受体等激动心血管系统，或迷走神经相对受抑制，机体表现为心率增快、外周血管收缩与心脏泵血增加而血压升高、肢体循环关闭，与重症EV71感染病例相符；过高的心率可缩短舒张期而减少心脏供血，外周血管收缩而加重左心负荷，肺血管收缩而产生肺动脉高压，均可导致心脏功能受损。但是，脑损伤病例、EV71感染的危重症病例、动物实验的心肌酶谱研究、病理学报告和心电图等，均未能证实严重的心肌炎症和破坏，难以解释突然发生心率、血压反复下降并难以复苏的现象，甚至使用肾上腺素替代也往往难以逆转。那么，其病理生理机制可能为：(1)强烈的交感神经亢进，导致左右心后负荷持续增加，导致后负荷性心功能不全（左右心，收缩和舒张功能）；(2)心血管系统存在β1、β2、β3受体，β1、β2受体有正性肌力和增快心率作用，β3受体具有负性肌力和降低心率作用，已经发现强烈持久的交感神经亢进，维持心脏功能的主要受体β1受体出现下调，受体亲和力下降或受体后信号通路受损，致使儿茶酚胺不能通过受体发挥作用，β3受体表达增加；从而改变β受体间平衡，通过激活一氧化氮合酶(NOS)途径降低心肌的收缩力，产生负性肌力作用，导致心功能恶化，这时即使补充肾上腺素也无法发挥作用，可以定义为“儿茶酚胺抵抗”；(3)强烈的交感神经持久兴奋，最终神经末梢囊泡中的儿茶酚胺释放可能无法满足机体高应激状态，使心脏功能失去支持而失代偿，表现出心率、血压突然下降，并难以逆转；(4)是否存在儿茶酚胺产生的心脏毒性，包括心肌细胞间出血，心肌细胞凋亡及凝固性肌细胞溶解，此时心脏对任何药物的治疗是无效的。临床病例缺乏心肌病变说明心脏主要是发生了功能性改变，脑干脑炎损伤延髓心血管中枢可使其功能失调；炎症因子改变心血管舒缩功能等更可能参与其机制？但上述推测的机制均有待于进一步的研究证实。
关于EV71感染引起的临床过程是否符合“病毒性脓毒症”的病理生理争论颇多。认同的专家提出了临床病例符合全身炎症反应综合征(SIRS)的4个指标以及存在血浆炎症介质；否认的专家认为血浆炎症介质并不明显增高，而SIRS的4个指标均与儿茶酚胺作用有关；可以推测炎症介质在危重症EV71感染中作用轻微，且尚不能排除炎症介质的产生是否为高儿茶酚胺所致。
二、重症与危重症HFMD（EV71感染）分期
根据HFMD的表现不同，中国台湾将其在临床上分为4期，其中第3期为心血管功能衰竭（自主神经失调），分为3A和3B期，3A期表现为高血压、心动过速、高血糖及肺水肿、肺出血等；3B期表现为循环衰竭，出现低血压。我国卫生部曾经分为重症和普通型病例，重症病例包括第2期和第3期病例，并提出了重症病例的7条可能标准。目前大陆地区有大量的危重症抢救病例，体会到中国台湾分期中的3A期病例大部分能够救治成功，但是出现“心肺功能衰竭”的3B期病例，治疗上非常困难，除了采用体外膜肺技术(ECMO)，至今仍未提出更明确有效的救治措施，死亡难以避免。HFMD感染重症病例临床救治专家共识（版）讨论专家已经意识到了这个问题的严重性，认为只有早期干预，终止进入3B期才可以起到预防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法，尤其是“心肺功能衰竭前期”的单独分组，主要目的是在出现心率加快、血压升高、肢端变冷的“交感神经兴奋”病例的救治关口前移，强化对其发生发展的预警作用，或许是一个新的进步。但是，3期和4期尚存在交叉，目前确实难以量化定义，“心动过速，呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体”只能反映NPE，这一阶段可能只是NPE，与心功能衰竭并无明确关系；“心肺功能衰竭”的直接证据是“心率、血压的下降”，但采用“反复心率、血压下降或存在心动过缓，低血压”，这一阶段可能有心血管功能衰竭和心源性肺水肿，作为标准显然已经太晚，采用何种警戒指标来强调“难治性心源性休克”的危害以积极早期干预，尚需要更多的讨论。
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