椎基底动脉延长扩张症与缺血性卒中

本文《国际脑血管病杂志》年第1期

椎基底动脉延长扩张症(vertebrobasilardolichoectasia,VBD)是一种少见的后循环血管变异性疾病，包括基底动脉延长扩张(basilararterydolichoectasia,BADE)和椎动脉延长扩张，主要是指椎基底动脉的延长、扩张、迂曲，继之出现血流动力学改变。年，Smoker等[1]首次提出了VBD的概念。年，Caplan[2]对VBD的概念进行了修订。年，Passero和Rossi[3]报道了对例VBD患者的随访研究结果，引起了人们对VBD的临床预后评估的重视。现就VBD导致缺血性卒中的机制、VBD对缺血性卒中转归的影响以及干预措施做一综述。

1　VBD概述

1.1　流行病学

VBD多起病隐匿，由于研究人群、样本量及诊断方法的差异，不同研究报道的发生率不尽相同[4,5,6,7,8,9,10]。Flemming等[4]的研究显示，一般人群中VBD发生率低于0.05%，而在卒中患者中则较高[7,8]。最近的一项研究显示，在60岁以上的社区人群中，基底动脉(basilarartery,BA)延长或扩张的比例高达13.6%[8]。不同卒中人群中的VBD检出率差异也较大，在首次缺血性卒中患者中为3.1%[7]，在后循环卒中患者中为3.7%[9]，在致死性卒中患者中为6%[11]。Nakamura等[12]的研究显示，卒中患者中VBD检出率为7.7%，其中缺血性卒中患者为6.4%，出血性卒中患者为12.1%。在Park等[13]的研究中，短暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)患者的VBD检出率高达13.2%。韩国的一项研究显示，急性脑桥梗死患者的VBD检出率更高，约为18.8%[14]。此外，研究还显示VBD可能存在性别差异，男性患者更多见[12,15]。然而，是否存在种族差异尚无定论。

1.2　病因和病理学变化

VBD的病因目前尚不明确。Passero和Rossi[3]认为，VBD可能是在椎基底动脉先天性异常基础上，在高血压、动脉粥样硬化等多种因素作用下发展的结果。先天性因素多与动脉内弹力层和(或)平滑肌层缺如有关[16,17,18]；获得性因素包括感染、免疫因素、动脉粥样硬化及长期血管舒缩功能失调，其中高血压导致动脉粥样硬化被认为是主要的获得性病因[19,20,21]。除无法干预的年龄、性别、种族、遗传背景等外，VBD与常见血管危险因素相关，男性、吸烟、高血压等可能是其危险因素[12,22]。这些危险因素均可能影响VBD患者的预后，早期发现和干预对延缓病情进展可能有帮助。

对VBD的组织学病理学研究显示，扩张的后循环动脉内弹力层存在广泛缺陷、断裂，继发于平滑肌萎缩和网状纤维缺陷的中膜变薄。有时弹性组织严重退化及滋养血管增加可使内膜增厚，血管扩张延长处的动脉外径异常增大、动脉壁变薄、反复发生壁内出血和血栓形成[23]。VBD是颅内动脉中膜病变，与动脉粥样硬化主要表现为大中动脉内皮细胞增生和脂质沉积不同，VBD患者椎基底动脉的粥样硬化性斑块更多见，可能是由于动脉扩张、迂曲引起的血液流变学变化所致[8,24]。

1.3　临床表现

VBD患者可无任何症状，但也出现各种临床表现，其中以急性卒中(特别是后循环缺血性卒中)最为多见。研究显示，VBD患者的梗死主要见于脑桥，尤其是脑桥旁正中区[11,12,25]。Passero和Filosomi[25]对40例合并VBD的脑梗死患者进行的分析显示，16例位于幕上(主要是丘脑和大脑后动脉皮质支梗死)；24例位于幕下，其中脑桥梗死14例，小脑梗死5例，中脑梗死4例，延髓梗死1例。Kumral等[11]的研究也得出一致的结果，在29例合并VBD的后循环脑梗死患者中，约半数以上梗死灶位于脑桥。Kwon等[14]的研究显示，BA扩张程度较延长迂曲程度更易导致脑桥梗死，其发病机制可能与栓塞、穿支病变加重、低灌注及机械压迫等有关。脑出血在VBD患者中并不常见，包括脑实质出血和蛛网膜下腔出血[3]，主要与BA直径、BA偏移程度、高血压、女性以及使用抗栓药有关[4,22,26,27]。VBD还可表现为压迫症状，例如脑神经和脑干压迫、梗阻性脑积水等[14,28,29]。研究表明，以BA扩张为主要特征的患者更倾向于发生卒中，而以BA延长迂曲为主要特征的患者更易导致压迫症状[1,14]。Wolters等[22]对9个队列共例VBD患者进行的汇总分析显示，VBD患者估算的5年后循环卒中发生率为17.6%，远高于脑出血、脑神经压迫等其他临床表现。

1.4　诊断标准

由于存在人种和性别差异，目前尚无统一的VBD诊断标准。早期的CT诊断标准(表1)[1]和MRI诊断标准[30]均是通过BA分叉高度积分和侧向偏移位置积分诊断VBD。目前，VBD的诊断主要依据影像学检查进行半定量分级，包括BADE和椎动脉延长扩张[31]。前者常采用Ubogu和Zaidat[32]的磁共振血管造影(magneticresonanceangiography,MRA)诊断标准(即视觉评估标准；表2)：BA直径在任何节段均4.5mm定义为扩张，BA长度29.5mm或横向偏离超过BA起始点到分叉之间连线10mm定义为延长。后者指椎动脉颅内段长度23.5mm或在椎动脉任何部位到颅骨切入点与BA起始点连线的垂直距离10mm定义为延长，椎动脉直径4.5m定义为扩张[13]。

表1

椎基底动脉扩张延长症的高分辨率CT诊断标准[1]

表2

椎基底动脉扩张延长症磁共振血管造影诊断标准[13]

最近的一项研究显示，CT/CT血管造影(angiography,CTA)与MRI/MRA在测量BA直径、高度、最大横径和长度方面的一致性良好，而MRA在测量BA偏移度时测试者间的信度略差[33]。然而，在实际应用中仍然存在一些问题。例如，在血管造影图像中很难确定椎动脉穿过环枕后膜进入颅内的具体位置；由于椎动脉变异较多，且血管迂曲变化多样，可能存在弯曲、成角或打折、成环和螺旋状等情况，这些均会影响椎动脉颅内段数据的精确测量，难于确定其准确长度及其偏移程度，限制了对椎动脉延长扩张的研究，因此出现了少数专门针对BADE的研究[10,34,35]。

一些研究显示，BA理论长度(basilararterylength,BAL)和弯曲长度(bendinglength,BL)、BA成角和椎动脉迂曲指数等量化指标可用于VBD的影像学量化评估[31]。这些参数很容易通过MRA图像获得，与先前的评估方法相比考虑更加全面，能较好地量化BA弯曲程度[34]。Zhang等[35]的研究显示，BL与双侧椎动脉直径差异呈正相关，在血管危险因素的暴露下可增高脑桥梗死的发病风险，对BAL和BL进行测量可在一定程度上预测可能发生后循环脑梗死的高危患者。上述VBD诊断标准来自于中国以外的研究，由于椎基底动脉直径可能存在性别差异并且可能与种族有关，因此中国Deng等[36]提出了中国人的VBD诊断参考数据，认为男性BA直径4.2mm，椎动脉直径左侧3.7mm，右侧3.5mm；女性BA直径4.0mm，椎动脉直径左侧3.4mm，右侧3.1mm，即应考虑诊断为椎基底动脉扩张。但是，其准确度和实用性有待进一步验证。

2　VBD导致缺血性卒中的机制

VBD导致的缺血性卒中主要表现为后循环卒中或TIA，当然也可影响前循环。后循环卒中是VBD最主要的死亡原因，VBD导致后循环缺血的机制可能与血流动力学异常、原位血栓形成或栓塞以及机械压迫或牵拉作用导致穿支动脉病变有关。

2.1　血流动力学异常

VBD患者血管扩张处的血流常呈双向流动，虽然峰值血流速度相对不变，但逆行血流会导致前向血流减少和平均血流速度减低，可引起供血区域灌注不足[16,36,37]。韩金涛等[38]通过计算流体力学方法模拟VBD患者椎基底动脉的血流动力学变化过程，利用动脉血流流线图观察血液在血管内流动的轨迹和速度，结果显示血流在BA入口处及扭曲部小弯侧速度较低。BA严重扩张造成的血流速度下降和灌注不足更容易引起大脑后动脉供血区梗死，且这些患者约半数合并前循环动脉闭塞或严重狭窄，不能为后循环提供有效的一级侧支代偿。另外，VBD血管走行迂曲及血流动力学改变使血管壁更常合并动脉粥样硬化性改变，导致后循环缺血。以动脉迂曲为例，血管迂曲后出现血流冲击区、低剪切流区、血流缓慢区等，导致局部区域血管内膜更容易形成损伤，加重动脉粥样硬化性血管病变[9]。

2.2　原位血栓形成或微栓子栓塞

VBD血管扩张处血流速度下降引起的血流停滞及湍流会导致反复血栓形成，造成血管狭窄或闭塞。研究显示，在VBD患者的脑MRI/MRA和CTA上都能发现腔内附壁血栓。这些血栓可闭塞血管、堵塞穿支动脉开口或脱落成为微栓子，造成远端穿支动脉栓塞而出现脑梗死[33]。

2.3　机械压迫或牵拉

无论是椎基底动脉迂曲还是扩张，随着病变程度的加重，除机械压迫脑组织加重外，对穿支动脉的牵拉会加重血管痉挛和穿支动脉病变，这也是VBD以腔隙性梗死为主的原因[14,35]。VBD患者血管迂曲、成角产生的机械牵拉作用可使动脉分支变形，并使其血流灌注减少。BA的穿支动脉最易被拉伸、扭曲，造成脑桥梗死，研究显示梗死灶多位于BA偏移位置的对侧[11,39]。

3　VBD对缺血性卒中预后的影响

VBD是一种进展性疾病，这类患者对脑血管事件更加敏感，主要与扩张迂曲的动脉血流动力学改变和微栓子栓塞密切相关。早期研究显示，相对于不伴后循环卒中的VBD患者，伴后循环卒中的VBD患者血管扩张延长程度往往更重[25]。年，Passero和Rossi[3]发表了对例VBD患者平均随访11.7年的研究结果，共有75例患者发生卒中，其中56例(37.8%)为缺血性，绝大多数位于后循环供血区；62例在随访期间死亡，而卒中是最主要的死亡原因；VBD患者的5年、10年和15年累积无不良事件存活率分别为54.1%、39.5%和23.5%。Pico等[40]对例VBD患者进行中位时间为5.3年的随访显示，VBD是缺血性卒中和致死性卒中的独立危险因素，BA直径每增加1.0mm，卒中致死风险增高1.23倍。Flemming等[4]对例VBD患者进行的随访显示，VBD相关的1年、5年和10年缺血性卒中发生率分别为2.7%、11.3%和15.9%。64个月的随访显示，VBD患者的5年缺血性卒中发生率约为17.6%，缺血性卒中总复发率为57%；其中，BA直径增大、既往卒中史、VBD与卒中复发以及早发相关[3,9]。VBD引起的出血性卒中亦不少见，出血性卒中与BA直径呈正相关，直径4.3mm是发生出血性卒中的危险因素[9]。伴VBD的缺血性卒中患者每年再发缺血性卒中的风险为5.9%，以男性多见，梗死部位多位于脑桥，其次位于大脑后动脉皮质支供血区和丘脑，也可见于小脑和其他部位[12,27]。

在中国，针对VBD临床特点及影像学特征的研究较多[29,35,36,37,38,41,42]，但有关其预后的研究较少，尤其是对合并急性后循环卒中的VBD患者临床预后的研究。张志勇等[41]对住院治疗后的25例VBD患者进行了电话随访，随访时间为0.5～1.5年，3例(12%)患者在随访期内发生严重脑干梗死，其中2例死亡，这3例患者均为BA分叉高度及侧向偏移程度3级者。胡文霞等[43]采用头颅CTA探讨了血管影像学因素与BADE患者转归不良的相关性，结果显示，BA分叉对鞍上池的高度分级、BA位置偏离程度分级、BA直径、扩张血管压迫区域和斑块性质与患者转归不良相关。

50%的VBD患者在随访过程中会出现症状进展，BA直径每年增加1.3mm，动脉直径增大的概率与椎基底动脉直径呈正相关；对于椎基底动脉继续扩张的患者，约50%存在动脉壁内出血[44]。VBD患者的总体病死率和卒中相关病死率显著高于非VBD卒中患者，其死亡预测因素包括BA直径增大、后循环血管延长扩张、发病后病情进展、血管壁内出血、高血压等；Cox比例风险模型评估显示，BA直径每增加1mm，病死率增高27%[40,45]。由此可见，VBD患者的预后取决于多方面因素，但主要与年龄、病变血管扩张延长程度及相关并发症有关。最近，针对腔隙性梗死患者二级预防的一项大样本临床研究将纳入的例患者分为VBD组和非VBD组，对其临床转归进行随访观察，结果显示VBD组患者病死率显著较高，提示VBD可能与腔隙性梗死患者的转归不良相关[46]。

4　VBD合并缺血性卒中的干预措施

由于缺乏针对其治疗的病例对照和随机对照研究，因此VBD的治疗仍无统一意见。对于VBD相关的后循环卒中患者，目前仍采用常规卒中评估管理和治疗方式，抗血小板或抗凝治疗的有效性及安全性仍存在着争议[47,48]。Flemming等[4]认为，对于VBD相关性缺血性卒中患者，因缺血性卒中的复发风险远高于出血性卒中，故使用抗血小板药或抗凝药可能会使患者获益。也有研究认为，一旦发现VBD患者存在BA内血栓，应使用华法林抗凝[49]。Wolfe等[10]的研究表明，未使用抗凝治疗是VBD全因死亡的独立预测因素。然而，尽管按照常规缺血性卒中进行治疗，但合并VBD的缺血性卒中患者10年内复发率仍高达到56%，显著高于普通人群[3]。因此推测，合并VBD的缺血性卒中发病机制多样，常规抗血小板或抗凝治疗对于该类患者的预防作用并不明确，反而可能会增高出血风险。

最近的研究显示，VBD患者的脑微出血检出率更高且数量更多。因此研究人员建议，对于合并VBD的急性缺血性卒中患者，在溶栓治疗前应该进行磁敏感加权成像检查以评估脑微出血严重程度，谨慎实施溶栓治疗[13,50]。对于合并VBD的缺血性卒中患者，要谨慎权衡风险与获益的关系，尤其是当BA直径≥10mm时，抗血小板和抗凝治疗应根据具体情况谨慎使用，并严格控制血压以防出现严重并发症。

在外科治疗方面，主要治疗手段还是针对脑神经或脑组织压迫实施的微血管减压术，而针对血管本身仍缺乏有效的干预措施。虽然一些研究尝试通过手术改变后循环血流动力学，但效果不佳[51]。最近有研究尝试采用密网支架治疗VBD取得了满意的效果，使得VBD的血管内治疗成为可能[52,53]。中国的一项VBD患者治疗性分析显示，VBD患者开放手术可能引起严重并发症，必须小心避免动脉瘤血栓形成和保持穿支动脉通畅；相比较而言，使用药物或支架重建治疗相对安全，并发症较少[54]。不过，这类研究的样本量均较小，迫切需要大样本随机对照试验来评价其疗效和安全性以指导临床治疗。

参考文献略