新冠肺炎的神经系统表现综述

黄禹菡蔡君婷翻译赵双平校对

摘要

结果：新冠肺炎相关文献报道了多种神经系统表现，现在的研究将其分为中枢神经系统相关表现，包括头痛、头晕、意识障碍、急性脑血管病、癫痫，以及周围神经系统相关表现，如嗅觉减退/嗅觉缺失、味觉减退/味觉缺失、肌肉疼痛和格林-巴利综合征。

结论：在当前新冠肺炎大流行的背景下，医生需了解新冠肺炎广泛的神经系统体征和症状，以便早期诊断和隔离患者。在这一点上，新冠肺炎与许多神经系统表现有关，如意识错乱、嗅觉障碍和味觉障碍。此外，有多种证据支持中枢神经系统在新冠肺炎病理生理中的可能作用。对此，建议进一步研究SARS-COV-2与中枢神经系统的关系。

关键词：冠状病毒.SARS-COV-2.COVID-19.神经症状

介绍

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARSCOV-2)于年12月在中国武汉首次发现。冠状病毒是人类和脊椎动物的人畜共患病病原体，因-年爆发的严重急性呼吸综合征(SARS)和年中东呼吸综合征(MERS)而臭名昭著。SARS-COV-2的迅速传播及疾病性质的未知导致了年3月爆发的大流行。到目前为止(年4月10日)，全球已有多万人感染，6万多人死于新冠肺炎。为了战胜这次疫情，目前正在对新冠肺炎疫情的不同方面进行大量研究，包括疾病的诊断、管理和治疗。

研究报告了一系列与新冠肺炎相关的体征和症状，包括干咳、发热、肌肉痛、乏力、呼吸困难、腹泻和恶心/呕吐，还有一些患者无症状。新冠肺炎的潜伏期假定为2至11天，死亡率约为2%至4%。根据研究，感染者在潜伏期内会在上呼吸道产生大量病毒，从而导致感染的潜伏传播。目前还不完全清楚无症状和/或接受治疗的人是否会传播病毒。新冠肺炎的诊断依赖于临床表现、CT表现和逆转录聚合酶链式反应分子检测（RT-PCR）。由于目前还没有有效的药物和疫苗可用于新冠肺炎，因此及早诊断和隔离患者在控制疫情中起着至关重要的作用。此外，新冠肺炎患者可能有许多不典型的临床表现，这些可能漏或误诊。

根据研究，超过35%的新冠肺炎患者会出现神经系统症状。一些新冠肺炎患者可能会以神经系统症状作为该病的首发症状。然而，严重新冠肺炎感染患者的神经系统症状和体征发生率较高，这可能是呼吸衰竭导致的脑缺氧所致。在本研究中，我们旨在回顾新冠肺炎的神经系统表现。为此，将神经系统症状和体征分为中枢神经系统(CNS)相关和外周神经系统(PNS)相关。毫无疑问，这样的研究将提高医生对新冠肺炎早期诊断的临床考虑。

中枢神经系统相关体征和症状

在与新冠肺炎相关的文献中已经报道了几种与中枢神经系统相关的表现，包括头痛、头晕、意识障碍、急性脑血管病、癫痫、共济失调、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和病毒性脑炎，下面对这些症状进行简要解释。

头痛是最常见的中枢神经系统症状，发生率从6.5%到23%不等，不同研究的平均发生率为8%。在Wang等人的一项研究中，名新冠肺炎住院患者中，13名患者出现头晕，9名患者出现头痛。此外，重症监护病房的患者报告头晕的可能性更大。

老年人，特别是那些既往有慢性疾病的人，在急性感染的情况下意识受损或精神错乱的风险增加，这些患者容易患重症新冠肺炎，可能出现脑病和精神错乱。在一项研究中，据报道，9.0%的新冠肺炎患者出现精神错乱，大多数是那些预后不良的患者。此外，精神错乱或意识受损可能是颅内出血的结果。例如，最近伊朗报道了一例新冠肺炎患者大量脑出血的病例。这就提出了这样一个问题：脑血管内皮细胞表达的血管紧张素II受体功能障碍是否与新冠肺炎感染和脑出血有关。作者推测，由于SARS-COV-2的入侵导致的血管紧张素II受体功能障碍可能导致水和钠调节的中断，从而导致动脉壁破裂。

脑血管疾病是重型新冠肺炎患者最常见的并发症之一。此外，COVID-19等病毒感染也可能引起脑血管疾病(如急性缺血性脑卒中)的发生。这可能是炎症介质对天然抗凝机制的下调和凝血系统的紊乱所致。在这方面，与MERS相似，新冠肺炎患者中也有凝血系统紊乱的报道。一些患有新冠肺炎的危重患者有明显的血栓形成倾向。在这种情况下，在重症新冠肺炎患者中，抗凝药物的应用似乎与较好的预后相关，因其可降低静脉血栓栓塞症的风险。

文献报道了几例新冠肺炎患者反复出现的一过性全身性强直阵挛发作。所有这些病例都没有癫痫发作史，也没有癫痫家族史。在这方面，医生应该注意羟基氯喹的禁忌症管理。提出了几种假说用于解释新冠肺炎相关性癫痫，包括炎性细胞因子，肿瘤坏死因子α，以及粒细胞集落刺激因子的释放，它们可以通过激活谷氨酸受体来触发神经元的过度兴奋，导致发作性癫痫。另一方面，一些研究人员认为癫痫发作可能是由于脑炎和病毒入侵大脑。然而，SARS-COV-2病毒是否能穿越血脑屏障（BBB）仍存在争议。值得一提的是，在部分病例中癫痫也可能与抗病毒药物的不良反应有关，如洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林。

急性坏死性脑病(ANE)是一种罕见的进行性神经退行性疾病，其特征是中枢神经系统内多个对称区域的水肿和坏死，众所周知，这是由于发热性疾病(如流感)中细胞因子不受控制的释放所致。ANE可以在没有病毒直接入侵的情况下破坏血脑屏障。近日，报道了一例新冠肺炎ANE病例。

新冠肺炎患者中报告了有限的共济失调，ADEM病例。然而，该方向需要更多的证据。

外周神经系统相关体征和症状

新冠肺炎的外周神经症状和体征较轻，包括嗅觉减退/嗅觉缺失、味觉减退/味觉缺失、肌肉疼痛和格林-巴利综合征，如下所述。

嗅觉缺失和味觉缺失是SARS-COV-2最常见的PNS表现，在以往的冠状病毒中也有报道。这些症状突然出现，通常鼻部症状较少，如鼻塞或鼻分泌物过多。嗅觉障碍和味觉障碍大多出现在无症状的个体身上，或者作为疾病的初始表现，没有其他症状。因此，一些研究人员建议，有这种症状的人可能是携带者，应该与其他人隔离。大多数患者在从SARS-COV-2感染中康复后逐渐恢复味觉和嗅觉。

SARS-COV-2嗅觉丧失的确切机制尚不清楚。然而，已提出几种假说解释嗅觉缺失。根据对动物模型的研究，冠状病毒可以通过嗅觉途径跨神经传播到大脑，并通过TMPRSS2和ACE2在支持细胞中的表达入侵嗅神经上皮破坏其完整性。因此，嗅觉神经上皮的破坏会导致嗅觉障碍。然而，一些作者认为嗅觉丧失是由于嗅神经的炎症，而不是感受器的结构受损。不管怎样，由于疗效的不确定性，不建议使用鼻腔皮质类固醇。

讨论

新冠肺炎是由SARS-COV2病毒引起的一种新的呼吸道疾病，已成为世界范围内最大的健康问题。新冠肺炎可伴有广泛的体征和症状，包括发烧、咳嗽、流鼻涕、胸痛、腹泻、呕吐、恶心、神志不清等。然而，一些患者可能没有症状。新冠肺炎的诊断是通过可疑的临床症状和影像学。在这一点上，新冠肺炎的一些临床和实验室表现可能不常见或被忽视，导致疾病的漏/误诊，并进一步感染更多个体。

根据已进行的研究，超过三分之一的新冠肺炎患者在疾病过程中出现神经症状。甚至在一些患者中，神经系统症状可能是新冠肺炎的最初或唯一表现。此外，严重新冠肺炎感染的患者神经系统症状和体征的发生率更高。

据报道，新冠肺炎的神经体征和症状包括头痛、头晕、神志不清、急性脑血管疾病、癫痫、共济失调、嗅觉障碍、失语和肌肉疼痛脱髓鞘脑脊髓炎。在这方面，脑血管疾病不仅是新冠肺炎患者的主要并发症之一，有危险因素的个体也可能在新冠肺炎病理生理背景下患脑血管疾病。炎症因子的过度激活会扰乱凝血系统，导致D-二聚体和血小板异常，从而增加患脑血管疾病的风险。此外，服用抗凝剂可以降低住院病人的死亡率。

嗅觉障碍和味觉障碍被认为是新冠肺炎的一种常见的外周神经系统表现，特别是在那些假定为无症状的患者中。一些嗅觉丧失的人后来出现呼吸道症状，而另一些人仍然没有症状。在这方面，在当前大流行中，即使没有其他典型症状的情况下，这些症状也应该引起新冠肺炎诊断的怀疑。嗅觉障碍和味觉障碍可能与鼻粘膜和舌头ACE-2受体表达增加有关。嗅觉障碍和味觉障碍是神经损伤还是嗅神经发炎所致，目前仍存在争议。由于在严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)感染的患者和动物模型中已有脑干受累的报道，一些研究人员认为，周围三叉神经或嗅觉神经是冠状病毒进入中枢神经系统的途径。然而，还需要进一步的研究。

严重中枢神经系统受累的患者除血尿素氮水平升高外，淋巴细胞和血小板计数也较低，而实验室结果可能对外周神经系统受累的患者或非严重中枢神经系统受累的人没有帮助。

人们提出了多种机制来解释SARS-COV-2可能牵连中枢神经系统的方式，包括病毒通过释放细胞因子破坏血脑屏障进行的直接入侵，以及通过动力蛋白和力蛋白进行逆行或顺行的神经元运输。此外，可能的神经损伤也可能由免疫系统、肺炎引起的缺氧和/或通过附着ACE2受体介导。已知这些受体在不同的器官中表达，包括中枢神经系统、肺、动脉、心脏、肾脏和肠道。ACE2受体调节血压，并且根据研究，SARS-CoV-2刺突蛋白可以与ACE2受体相互作用，导致血压升高，增加脑出血的风险。SARS-COV-2与毛细血管内皮细胞ACE2受体的结合机制与之类似，可破坏血脑屏障，进入中枢神经系统。在一项研究中，Steardo等人。指出冠状病毒感染负责心肺调节的脑干神经元，导致呼吸衰竭和缺氧。SARS-COV-2病毒可能一方面导致肺炎，另一方面导致脑干心肺调节中枢受损，从而导致缺氧。另一方面，缺氧可能会加剧神经损伤，导致致命的恶性循环，如图1所示。这支持了重症患者神经症状的较高发生率。考虑到证据的缺乏和中枢神经系统在新冠肺炎病理生理学中可能作用的重要性，鼓励进行进一步的研究。

图1肺炎、缺氧和脑干心肺调节核团的致命恶性循环

结论：在当前新冠肺炎大流行的背景下，医生应该掌握广泛的神经系统新冠肺炎体征和症状，以便早期诊断和隔离患者。在这一点上，新冠肺炎与许多神经系统表现有关，如意识错乱、嗅觉障碍和味觉障碍。各种证据支持中枢神经系统在新冠肺炎病理生理中的可能作用。因此，建议进一步研究SARS-COV-2与中枢神经系统的关系。

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