厉小梅教授干燥综合征诊疗进展及EULAR

一、干燥综合征诊疗现状

原发性干燥综合征（pSS）是一个累及全身外分泌腺体的慢性自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺症状为主，同时还累及呼吸、消化、血液等重要系统。一项收集了全球五大洲，一万多份病例的研究发现，女性更易发生pSS，其男：女患病比例为1∶10~1∶20，而男性发病年龄更早；腺体外最常见的表现为肺部并发症、皮肤血管炎和淋巴结病变，约一半的男性在诊断时有超过一种腺体外表现；同时，pSS患者抗Ro-52水平显著提高，男性患者具有更高的抗核抗体、抗La/SSB、抗Ro/SSA、抗La/SSB血清学阳性率，可能与男性患者免疫系统激活更显著有关。

由于pSS首发症状不典型、起病隐匿、多样化、且医生对该病的重视度和熟悉度都不高，导致pSS的漏诊率和误诊率较高。关于pSS的诊断标准较多，目前主要应用的是ACR/EULAR的分类标准（图1）。

图1ACR/EULAR原发性干燥综合征分类标准

相比于其他自身免疫性疾病，pSS的治疗未取得较大进展，主要依赖于个人经验和专家共识，而不是强烈的科学证据。

干燥综合征的治疗原则

1.涎液和泪液的替代治疗以改善症状；

2.增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；

3.系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。

二、干燥综合征的治疗方式

1.一般治疗

干燥综合征一般治疗的主要目的是改善干燥和疲劳症状，进而改善患者生活质量。改善措施包括保持周围环境湿润、预防龋齿发生、戒烟、保证充足睡眠、保持良好卫生习惯以及增加抗疲劳有氧训练等。

2.针对口干、眼干的治疗

①毒蕈碱激动剂：刺激残余腺体的分泌功能，对pSS患者口干和部分眼干有效。

②泪液替代品：可针对单纯眼干，其根据三层泪膜成分（脂质层、水层和黏蛋白层）不同而选择不同替代品。

③环孢素眼药水：与安慰剂相比，其能有效促进泪液产生，改善中重度眼部干燥和炎症患者的症状评分，但研究结论有差异。

④糖皮质激素泪滴液：使用慎重，需要在专科医生的指导下使用，且效果欠佳，会造成角膜损伤和眼内压增高等不良反应，不推荐使用。

⑤牙齿检查和口腔卫生：减少口腔干燥相关的龋齿和牙周病。

3.免疫抑制剂

免疫抑制剂常用的药物包括羟氯喹、泼尼松、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和环孢素等。目前尚没有一种免疫抑制剂被证明在pSS治疗中有效。其主要适用于一些严重的脏器受累，治疗上按照狼疮和其他结缔组织病的治疗指南推荐使用。

二、EULAR干燥综合征治疗指南

年EULAR推出最新的干燥综合征治疗指南，主要包括3项一般推荐及12项特别推荐。

1.一般推荐

1.1SS患者的治疗应当以多学科为中心，相互之间共同参与管理或密切配合。

患者在确诊时，应排除非自身免疫病，根据临床症状、血清学及诊断时表型，评估器官损害程度，制定个性化治疗方案。同时，以自身免疫病专家为核心，多学科、多专业专家共同制定决策，改善患者疾病。

1.2目前SS治疗的首要目标是应用局部治疗手段改善患者症状。

除疾病早期阶段外，功能障碍，尤其是腺体的功能障碍，目前没有任何研究表明可以治愈。因此，在开始治疗干预之前应先评估唾液腺功能，可每日使用局部治疗以缓解干燥症状。

1.3全身治疗手段，如糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等，用于已出现系统损害的活动期治疗。

同系统性红斑狼疮、类风湿关节炎类似，SS的管理也遵循两阶段的顺序治疗方案：诱导缓解和维持缓解，同时视具体情况决定治疗方案。

2.特别推荐

2.1口干治疗开始前进行基线的唾液腺功能评估。

2.2根据唾液功能进行口干的治疗：

2.2.1非药物刺激

在患有轻度腺体功能障碍的患者中，建议使用非药物腺体刺激作为首选的一线治疗方法，使用味觉（无糖酸性糖果、锭剂、木糖醇）和（或）（咀嚼无糖口香糖）兴奋剂。

2.2.2药物刺激

建议中度腺功能不全患者（或有轻度功能障碍且难以使用非药物刺激的患者）进行毒蕈碱激动剂试验（如毛果芸香碱或西维美林）。在可能的情况下，毛果芸香碱剂量可逐渐增加至15mg/d~20mg/d。对毒蕈碱药物不耐受或无应答的患者，可备选茴香硫醚或溴己新。

2.2.3唾液替代

唾液替代被视为减轻严重腺体功能障碍（其中唾液腺不能通过药理学或非药物干预来刺激）患者症状的首选治疗方案。

2.3干眼症的一线治疗用药为人工泪液、眼药水和眼药膏。

建议所有出现眼部干燥和（或）眼部检查异常的SS患者应每天至少使用含甲基纤维素或透明质酸盐的人工泪液，频率每小时增加一次。对于每天需要4次或更多次使用的患者，推荐使用不含防腐剂的人工泪液制剂。

2.4严重的干眼症可应用含有免疫抑制剂或自身血清的滴眼液。

在经过特定眼科的评估，排除其他与SS无关的眼部病因之后，难治性眼干燥可用NSAIDs/皮质类固醇滴眼液、环孢素A滴眼液、自身血清泪液滴以及其他补救方法，但应注意不良反应的发生。因此，患者需加强眼科随访、根据具体症状使用一线用药及顺序用药。

2.5合并有疲劳和疼痛的SS患者应用专业量表对严重程度进行评分。

2.6SS合并肌骨疼痛的患者使用止痛药物前应评估药物作用和副作用。

2.7合并系统损害的治疗前需应用ESSDAI评分评估器官损害程度。

全身治疗，如糖皮质激素、抗疟药、甲氨蝶呤、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白和生物制剂等的使用应仅限于活动性全身性疾病的患者，同时，应考虑到ESSDAI评分没有包含的系统表现，如雷诺现象、胸膜炎、心包炎等。

2.8用最小剂量和最短时间的糖皮质激素控制系统性疾病的活动。

2.9免疫抑制剂可作为帮助激素减量药物使用，但在免疫抑制剂确切选择中目前没有相应证据。

2.10针对B细胞治疗（利妥昔单抗和贝利尤单抗）可用于严重的、难治的系统性SS治疗。

2.11全身器官的特异性药物治疗先后顺序为：糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂。

2.12B细胞淋巴瘤的治疗应根据特异性组织病理学亚型和疾病程度确定个体化治疗方案。

三、干燥综合征探索性治疗

图2原发性干燥综合征免疫致病机制。其炎症反应的发生和持续是由多种途径通过加和/协同效应所致。

尽管临床指南中推荐用于SS的药物较多，但其中很多都是超适应证药物，医生和患者在使用过程中会有很多疑惑。专门针对干燥综合征发病机制中关键因子研发的生物制剂，或许会在未来治疗SS中发挥重要作用。目前而言，虽然生物制剂在pSS治疗中的研发层出不穷，但多数未显示显著效果，其中，针对英夫利西单抗和依那西普的随机对照研究的主要终点也并未有显著改善。当前在ClinicalTrials网站中注册的有关干燥综合征生物制剂的研究如图3所示，其中仅有一项是中国目前正在开展的研究，医院主导，探索NF-κB激活抑制剂艾拉莫德在治疗SS中的效应。此外，研究表明，CD40抑制剂CFZ治疗SS的模型鼠，疗效较好，贝利木单抗以及阿巴西普等药物的临床研究也都在进行中。

图3ClinicalTrials注册的有关干燥综合征生物制剂相关研究

总结

综上所述，干燥综合征是一种异质性疾病，不同的研究其结论多有差异。为改善长期预后，临床医生应制定个体化的治疗方案，针对疾病临床的不同阶段，采用不同的治疗手段，进而控制疾病进展。年制定的EULAR干燥综合征治疗指南，为风湿科医生治疗SS提供了全面的指导。尽管治疗干燥综合征的药物较多，但是特异性的靶向药物缺乏，针对pSS特异性的治疗药物有待进一步研究和验证。

本文根据厉小梅教授报告视频整理。

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