头条儿童系统性红斑狼疮不只是抗核抗

本文由首都医科医院闫欣翻译，李彩凤审校，本文已经发表在《儿科学大查房》年第一期。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统受累的慢性自身免疫性疾病，血管及结缔组织炎症可导致疾病活动性增加。此病不仅仅单纯表现为抗核抗体（ANA）阳性，其可以引起一系列并发症，其临床表现可贯穿整个病程。

与成人SLE相比，儿童SLE的临床表现更严重。患者的临床表现可能无法预知，但SLE的典型症状是皮疹、发热和关节炎。大部分患者需符合美国风湿病学会年修订的SLE分类标准（见表1）11项中的4项才能进行诊断[1]。这些标准包括疾病的临床表现和特征性实验室检查。

该标准于年被重新修订，基于下例指标修改了免疫异常的标准，去掉了红斑狼疮细胞阳性标准，增加了抗磷脂抗体阳性标准；①抗心磷脂抗体-免疫球蛋白G（ACA-IgG）及ACA-IgM异常，②狼疮抗凝物（LA）阳性，③梅毒血清学试验假阳性。

流行病学

20%的SLE患者在20岁之前确诊。儿童SLE常发生于青春后期女性，发病的平均年龄约为12岁。青春期前，男女发病比例为1:3，但青春期后，该比例增加至1:9。SLE的发病率存在种族差异。19岁前白种人SLE的发病率为6.0~18.9/10万，但是非裔美国人（20~30/10万）和波多黎各女孩（16~36.7/10万）的SLE发病率更高[2]。此外，SLE的发病率在西班牙人、美国本土人、太平洋岛民和亚洲人中高于白种人。对于儿童SLE患者，经过积极的治疗，其5年生存率为%，10年生存率为86%。

现认为，狼疮与性激素、环境因素和遗传易感性相关。10%SLE患儿的一级亲属是SLE患者，SLE患者的家属也更容易患自身免疫性疾病。人白细胞抗原-Ⅱ（HLA-Ⅱ）等位基因DR2位点和DR3位点与部分SLE患者的疾病易感性相关，最常见的是补体C2或C4缺乏。环境刺激因素多种多样，包括感染（细小病毒、EB病毒）、药物（降压药、抗惊厥药）、激素变化（尤其是性激素）和紫外线。T细胞和B细胞失衡和细胞凋亡异常导致SLE的发生。最近研究表明，Ⅰ型干扰素，尤其是干扰素-α调节异常是导致免疫耐受的主要原因，从而导致自身免疫。

临床特征

SLE患者的临床表现各不相同。起病时常见的临床症状和体征包括疲乏、发热、体重减轻、淋巴结肿大和肝脾肿大等。颧部红斑和关节炎是SLE患者的重要临床表现，大多数SLE患者存在上述症状，上述症状有助于疾病的诊断。因为SLE是一种周期性疾病，SLE的临床症状和体征的轻重程度不一，从出现症状到诊断的时间为1个月到3.3年（中位时间是4个月）[3]。

SLE可累及全身各器官和系统，详细描述见表2。SLE不同于急性风湿热（ARF）。ARF也经常以发热、关节炎起病，但是ARF的皮疹是环形红斑，其位置与形态不同于SLE的皮疹。ARF患者一定有A族链球菌感染病史，需符合Jones标准才可诊断。

皮肤黏膜表现

达90%的SLE患儿有皮肤黏膜改变。SLE的分类标准中有3种皮疹。颧部皮疹或蝶形红斑是SLE的最常见皮肤表现和特征性表现。皮疹主要分布于颧部，跨越鼻梁，不累及鼻唇沟（见图1）。皮疹也可累及额部和下颏。皮疹主要是一定范围的红疹或斑丘疹，通常不痒。皮肌炎也可出现类似的皮疹，如Gottron丘疹，主要分布于掌指和指间关节、肘关节、膝关节，SLE患者通常不出现上述症状，根据上述症状，可将皮肌炎与SLE区分开。

盘状狼疮，外形像硬币，是一种红斑样皮损，主要见于面部、耳朵和头皮，少见于上肢、胸部和背部（见图2）。皮损可表现为鳞屑聚集，中央色素减退，边缘色素沉着。皮损愈合后可遗留疤痕或出现萎缩，如果毛囊受累，盘状斑可导致疤痕、脱发。盘状狼疮可以是系统性疾病的一个表现，也可能是一个孤立的表现。只有不到5%的盘状狼疮会发展为SLE。

对于SLE患儿，全年应用防晒系数30的防晒霜可有效预防与紫外线A和B接触，从而预防疾病进展及复发。即使SLE患儿无皮肤损伤，也需要防止紫外线暴露。日光浴可以加重SLE患者皮损和病情。对于中重度皮疹患者，尤其是盘状狼疮患者，可局部应用皮质类固醇激素或免疫抑制剂治疗，如他克莫司。

羟氯喹，是经食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗SLE的4种药物之一，是所有SLE患者的主要用药。该药不仅能够控制皮疹，也可以控制疾病的发展。此外，该药的耐受性良好，只有部分患者出现腹部不适。

羟氯喹的主要不良反应是视网膜毒性，因此，患者开始应用羟氯喹治疗和以后每6~12个月需要进行眼科检查。如果羟氯喹的剂量低于每日6.5mg/kg，则视网膜病变发生风险较小。如果早期发现视网膜损伤，并且损伤为可逆的，需停药。就眼科检查而言，患者可以使用阿姆斯勒方格表（Amslergrid，根据垂直和水平的网格线确定中心视野）进行检测。

对于更严重的皮疹，需要全身应用皮质类固醇激素（FDA已批准皮质类固醇激素用于治疗SLE），通常需要联合应用其他药物，如氨甲蝶呤、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。

近50年来，一种新的药物首次被FDA批准用于SLE的治疗。贝利木单抗是一种B淋巴细胞刺激因子特异性抑制剂，被批准用于活动期、自身抗体阳性SLE成人患者的治疗。临床试验显示，贝利木单抗用于皮肤黏膜损伤严重成人SLE患者的治疗疗效良好。目前尚无贝利木单抗用于SLE患儿治疗相关研究，但不久的将来可能开展该药用于SLE患儿治疗相关临床试验。

血管炎样皮损也是SLE活动的表现。这些皮损多种多样，包括手掌红斑，皮肤结节有压痛（见图3），紫癜，手指、脚趾、耳廓及鼻孔处溃疡形成（见图4）。如分类标准中所描述，上颚部溃疡通常是无痛的，可以通过检查口腔黏膜及时发现。由于这些血管炎可累及多个系统，需要全身应用皮质类固醇激素进行治疗。

雷诺现象是结缔组织疾病的潜在表现，其不同于原发性雷诺氏病，后者没有潜在的血管病变。传统的雷诺现象是手或脚出现3种颜色变化（蓝色、白色和体温恢复的红色），耳和鼻也会出现这种变化。由于发生血管痉挛，局部皮肤可出现苍白和疼痛，然后出现发绀，体温恢复后潮红。在潮红阶段，会存在明显的刺痛或烧灼感。寒冷刺激、接触香烟、咖啡因或情绪紧张可以诱发雷诺现象的出现。患者应避免上述诱发因素，注意保暖。

SLE患者甲胄毛细血管的变化可以反映血管病变的情况。毛细血管扩张引起甲胄处出现红斑。不到10%的SLE患儿可出现网状青斑。网状青斑主要表现为皮肤局限性紫蓝色的青斑，通常出现于四肢或躯干，与存在抗磷脂抗体相关。

脱发为该病的另一临床表现。脱发通常发生于前额，可向周围扩展。随着疾病活动减少，患者通常可以生长出新的毛发。

肌肉骨骼系统表现

关节痛和关节炎在SLE患儿中很常见。与幼年特发性关节炎不同，SLE的关节炎通常为非侵袭性的。通常发生于对称的大关节和小关节，主要是膝关节、腕关节、踝关节和手指关节。SLE患儿可以发生一种少见的关节炎，称为Jacoud关节病（第2到5手指尺侧偏斜和掌指关节半脱位）。肌痛和肌炎不常见，但可发生于SLE患者。对于所谓的“重叠综合征”，肌肉受累也很常见，该病常常为SLE同时合并其他风湿性疾病。

非甾体抗炎药（NSAID）和羟氯喹是为常用的一线药物。若出现严重关节炎，尤其是关节炎与其他脏器受累并存时，需要应用皮质类固醇激素治疗。

氨甲蝶呤也可用于关节炎的治疗。氨甲蝶呤是一种常用于治疗幼年特发性关节炎的缓解病情抗风湿药物。对于合并关节炎的SLE患儿，应用氨甲蝶呤可减少皮质类固醇激素的应用。对于合并严重关节炎患者，可以应用肿瘤坏死因子-α抑制剂。贝利木单抗用于合并肌肉骨骼疾病成人SLE患者的治疗疗效较好。

肾脏表现

对于SLE患儿，肾脏是受累的主要脏器，肾脏损伤也是导致该病患者发生并发症和死亡的主要原因。达65%的SLE患儿在诊断后第1年出现肾脏损伤。肾脏损伤可表现为蛋白尿、镜下血尿、高血压或血尿素氮和肌酐水平升高。18％的患者出现肾病综合征[4]。DNA和抗双链DNA（dsDNA）免疫复合物沉积在肾小球系膜和肾小球内皮下间隙，导致补体激活，释放大量炎症介质。

这些变化在组织学上表现为系膜、局限性或弥漫性增生性肾小球肾炎，临床上表现为大量尿沉淀物（红细胞、白细胞等颗粒管型），低补体（C3、C4）水平，高抗-dsDNA水平和大量蛋白尿。晨尿中的尿蛋白与肌酐的比值是评价大量蛋白尿和肾脏疾病活动性的良好指标。

对肾组织活检标本进行免疫荧光和电子显微镜检查，对于明确肾脏疾病的组织病理分型至关重要。肾脏的病理分型对判断疾病严重程度和指导治疗非常重要，因此肾脏活检结果对于治疗也很重要。国际肾脏病学会和肾脏病理学会[5]修订了世界卫生组织关于SLE的6种不同的肾脏活检病理分型（见表3）。在治疗前及治疗期间，患者的肾脏活检病理分型可能出现变化。

轻微系膜性狼疮肾炎（Ⅰ型）是最轻的肾炎，患儿的尿分析结果和肌酐水平可以是正常的。该型肾炎不需要特殊治疗，预后通常良好。约25%的SLE患儿可能发生系膜增生性狼疮肾炎（Ⅱ型）。这些患者会出现镜下血尿或蛋白尿。对于这类患者，通常需要给予数月的小到中剂量皮质类固醇激素治疗。该型极轻，但有进一步进展的风险。

41%的SLE患儿可出现局灶性狼疮肾炎（Ⅲ型），临床上主要表现为血尿和蛋白尿，也可出现肾病综合征，高血压，血尿素氮和肌酐水平异常。约65%的SLE患儿可出现弥漫性增生性狼疮肾炎（Ⅳ型），该型是狼疮肾炎最常见的类型，也是最严重的一型。患者主要表现为血尿、蛋白尿，高血压，补体C3、C4水平低和抗-dsDNA水平升高。该型与Ⅲ型相似，两型的主要区别在于，该型超过50%的肾小球增生广泛。

对于合并Ⅲ型和Ⅳ型的狼疮肾炎，需要小儿风湿科和肾脏科医师密切合作，给予积极治疗。治疗包括口服大剂量皮质类固醇激素（2mg/kg）或静脉注射甲泼尼龙（30mg/kg，最大剂量为1g）联合强效免疫抑制剂治疗。

对于成人SLE，在诱导缓解期，可应用环磷酰胺或吗替麦考酚酯（MMF）治疗[6]，这两种药物也可应用于SLE患儿的治疗。多数小儿风湿科医师在诱导缓解期给予3~6个月的环磷酰胺治疗，如果效果很好，则可以过渡到MMF治疗。

尽管在诱导缓解期应用环磷酰胺治疗效果良好，该药物所致的不良反应包括骨髓抑制、脱发、感染、恶性肿瘤和不育。该药物所致的性腺衰竭风险呈剂量依赖性。对于服用醋酸亮丙瑞林的青春期后女孩，一些医师主张抑制卵子发生，预防服用环磷酰胺引起的损伤，减少细胞分裂和不育的发生危险。因为环磷酰胺对精原细胞和精母细胞也可产生毒性，对于青春期后男孩，保持生育能力的最佳解决方案为精子库。

MMF能够抑制鸟苷核苷酸、B细胞和T细胞增值，具有抗炎作用。该药物广泛用于有生育要求SLE患者的治疗。与环磷酰胺每月静脉注射不同，MMF是口服制剂，每天2次。该药所致的主要不良反应为腹痛和腹泻，MMF的依从性比较受







































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