脑出血后痫性发作与癫痫

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来自法国里昂大学的LaurentDerex等对脑出血后痫性发作与癫痫的定义、流行病学及抗癫痫治疗进行综述，结果发表在.2的JournalofNeurology线上发表。

脑出血后癫痫的发生率可达6-15%，大部分发生在脑出血后72小时内，若通过持续脑电图监测，纳入亚临床或非惊厥性癫痫，脑出血后癫痫的发生率可达30%。脑出血后癫痫发作的危险因素包括：出血位于皮层、合并脑室内出血、出血体积和酗酒。脑出血后癫痫可造成突发血压波动、颅内压升高、脑细胞代谢增加而引起神经元损伤。急性症状癫痫发作与脑出血神经功能恶化和死亡风险增加相关。目前尚不清楚预防性抗癫痫治疗能否改善脑出血临床预后，只有具有足够统计学效力的前瞻性RCT方能回答这一问题。

定义

由脑部损伤（如脑出血）引起的癫痫发作通常根据发作的时间点分为急性症状性癫痫发作(AcuteSymtomaticSeizures,ASS)和非诱发性癫痫(UnprovokedSeizures,US)。国家抗癫痫联盟（ILAE）将卒中后7天内发生的癫痫发作定义为ASS，超过1周则定义为US。既往ASS曾被称为“早期癫痫发作”，而US被称为“晚期癫痫发作”，但最近几年这些术语已经被弃用。US可进一步分为复发性癫痫（若患者既往有癫痫发作病史）与迟发性癫痫。

存在脑实质病灶如脑出血的患者若出现一次非诱发性癫痫，则癫痫再发的风险＞60%，故根据ILAE的定义，卒中后单次US应视为卒中后癫痫病。

一些学者认为，复发性癫痫与迟发性癫痫的危险因素不同。急性症状性癫痫发作可能是因为出血扩大的机械压迫、皮层网络的破坏及血代谢产物导致的皮层激惹。而迟发性癫痫则可能由于潜在脑小血管造成的缓慢进展性皮层损害，含铁血黄素刺激皮层、胶质疤痕及炎症反应。（图1）

图1:脑出血后癫痫的分类及可能机制临床癫痫发作

大脑由于异常过度或同步神经元活动而出现短暂性体征和/或症状。

癫痫病

其特征是持续存在的癫痫发作易感性，及由此导致的神经生物学、认知、心理和社会后果。癫痫病的定义要求至少一次痫性发作。诊断标准:1)至少2次相隔24小时以上的非诱发性（或反射性）痫性发作2)1次非诱发性（或反射性）痫性发作，但未来10年癫痫发作的风险与2次非诱发性痫性发作类似（超过60%）3)诊断为癫痫综合征

脑电图癫痫放电

具有确切频率、位置或形态学演变的节律性放电或尖慢波，持续至少10秒钟，也被称为“亚临床”癫痫，即不伴临床症状或体征的癫痫样放电，可能由于患者的神经系统状态无法观察癫痫症状或常规神经功能检查无法发现癫痫发作

脑出血相关癫痫的流行病学脑出血急性期癫痫

脑出血后癫痫较脑卒中更常见。脑出血相关ASS发生率不同报道间差异很大，由于患者人群、癫痫诊断标准和随访时间不同，不同研究之间很难进行比较。在前瞻性研究中，脑出血相关ASS的发生率为5%-14%，而脑梗死相关ASS为5%-6%。大部分脑出血相关ASS发生在头72h内，这个发现支持对卒中急性期的患者进行持续脑电监测(cEEG)。

对ICU中的脑出血患者进行cEEG的研究报道的亚临床癫痫发作的比例明显更高，一项研究发现63例脑出血患者中28%发生亚临床癫痫，脑电图检测到的癫痫发作是临床癫痫发作的4倍。另一项对连续例脑出血患者进行cEEG检测发现，三分之一的患者出现癫痫发作，其中在cEEG前发生惊厥性癫痫发作的比例为19%，18%的患者仅有脑电图癫痫放电，5%在cEEG前发生癫痫同时合并脑电图癫痫放电。该研究仅纳入进行cEEG监测的重症脑出血患者，因此可能高估一般脑出血人群癫痫发作的比例。在进行cEEG时，18例脑电图癫痫放电的患者只有1例同时出现临床发作。在有脑电图发作的患者中，cEEG监测在第一小时内检测到癫痫发作的比例为56%，而48小时检测到癫痫发作的比例可达94%，该研究发现靠近皮层表面的出血是脑电图癫痫放电的预测指标。在发生脑出血扩大的患者中（24小时随访头颅CT出血较入院头颅CT增加30%以上），脑电图痫样放电增加。这些研究显示，使用cEEG可以提高癫痫的检出率，有助于收集脑出血相关ASS的真实发生率。

脑出血后迟发癫痫

一项回顾性研究对存活超过3个月的例初发脑出血患者进行随访发现，US的发生率为13.5%，脑出血后第一年癫痫发作风险最高，累计发生率达6.8%，其他研究报道随访2年，脑出血存活患者新发US的比例为8%-10%。另一项长时间随访的研究显示，脑出血后5年的US累计风险为11.8%。脑微出血与US风险相关，US与更差的神经功能预后相关，表明US可能影响脑出血患者预后，或可能反应了潜在疾病的严重程度。

脑出血相关癫痫的危险因素

ASS和/或US的危险因素包括出血位于皮层或皮层下、脑室内出血、出血量大、酗酒史及手术血肿清除，有研究者认为ASS可能增加代谢需求，从而引起继发性脑损伤和神经胶质疤痕形成，但是，其他研究发现ASS并不能预测US的风险。

预测US发生风险的CAVE评分：包含皮层受累、年龄＜65岁，出血量＞10ml，ASS，每个项目各一分，评分为0-4分的患者US发生风险分别为0.6%，3.6%，9.8%，34.8%和46.2%。该模型派生队列c统计量为0.81（0.76-0.86），验证队列c统计量为0.69（0.59-0.78）

脑出血后US的生物学背景可能很复杂，脑出血后复发性癫痫与迟发性癫痫的危险因素存在差异，迟发性癫痫与脑小血管病的临床、神经影像和遗传因素密切相关。而复发性癫痫与急性脑出血的特征(（如出血量大和神经功能缺损严重）相关。遗传因素（APOE基因型）和MRI影像（独立存在的脑叶微出血）可能增加对晚发癫痫危险分层的能力。

脑出血的电生理模式

ICH相关癫痫的诊断依赖于临床症状和脑电图检查，包括常规脑电图和/或cEEG监测。

脑电图活动模式

局灶性脑损伤（如脑出血）的异常脑电图活动包括：背景异常如局灶或弥漫性脑电活动减慢，发作间期癫痫样活动包括自发性癫痫样放电和周期性放电（periodicdischarges，PDs）或节律性delta电活动（rhythmicdeltaactivity，RDA），根据发生范围可以分为单侧（LPDs，LRDA）、广泛（GPDs，GRDA）或双侧独立（BIPDs）。发作模式主要包括频率＞4c/s的任何类型的放电，或与患者运动具有时间锁定的周期性电活动。

LPD被认为代表发作期-发作间期持续状态，与非惊厥性癫痫高发相关。LPD的病理生理基础尚不清楚，可能是局部功能性失神经支配导致局部皮层神经元异常反应的表现，LPD本身可能有害，即使在没有潜在影像学脑部病灶的情况下，LPD与不良结局相关。

脑电图模式的预后价值

目前对脑出血cEEG记录的发作和发作间期模式的预后价值知之甚少。从生理角度而言，对SAH的昏迷患者进行有创多模式监护发现，皮层电极记录的癫痫发作与心率、血压和呼吸增加相关。高频局部放电与脑氧水平降低相关，若脑血流无法充足代偿，可导致额外脑损伤。脑出血入院72小时内惊厥性与非惊厥性癫痫与更差的神经功能、脑水肿相关。一项研究中，脑出血患者cEEG检测出癫痫的比例达三分之一，其中PED在出血靠近皮层的患者中更常见，且与不良预后相关。

一项前瞻性研究发现，在缺血性卒中患者中脑电图背景活动不对称和间断性癫痫样放电是卒中后癫痫的独立预测因素。这项研究验证了之前的一项回顾性研究的发现，即在包括脑出血在内的急性脑损伤患者中，脑电图高度癫痫样活动（脑电图癫痫放电和LPDs）与新发癫痫相关。这些异常的电活动可能是癫痫发生过程中的早期神经生理标志物。

脑电图记录与推荐

脑出血相关癫痫很多是“亚临床”发作，特别是有意识改变或脑出血造成严重神经功能损伤的患者的非惊厥癫痫。常规脑电图对于记录癫痫发作次数、显示发作间期放电存在局限性，cEEG更优。但cEEG也存在不足，因为一些癫痫发作并不能在头皮脑电图中记录到。

在临床中，对于原因不明持续昏迷的脑出血患者，或临床怀疑癫痫发作的患者，推荐进行常规EEG检查。美国临床神经生理学协会建议，对幕上脑损伤伴意识障碍的患者、常规脑电发现周期性放电的患者及临床存在发作性事件考虑癫痫的患者，使用cEEG以识别非惊厥性癫痫及非惊厥性癫痫持续状态。早期进行脑电图检查很重要，因为大多数癫痫在脑出血住院后头48小时内出出现。

脑出血后抗癫痫药物急性期治疗

脑出血相关ASS与预后

自发性脑出血患者是否应该使用抗癫痫药物目前存在争议。理论上而言，脑出血后癫痫发作是有害的：可导致血压突然波动、脑细胞代谢需求增加引起颅内压升高和神经元损伤，在某些情况下与不良结局相关。不同的研究对ASS的预后影响报道存在矛盾，ASS与不良预后之间的关联也可能仅反映了2种情况的潜在共同因素，如大量脑出血。

预防性使用抗癫痫药与预后

由于对预防性抗癫痫治疗的相对获益和危害尚未明确，脑出血后使用抗癫痫药的比例有很大不同，大约30%的医生报告对脑出血患者常规使用抗癫痫药。在一项统计了美国2医院的名患者的研究中，19.4%使用抗癫痫药。左乙拉西坦是最常用的药物，年龄、脑叶出血、高NIHSS评分、开颅手术、既往脑出血病史与预防性使用抗癫痫药相关。预防性抗癫痫治疗常常持续至出院后，有的病例使用数月甚至数年。

抗癫痫药具有毒性及不良反应如发热、肝损及认知功能异常。一些抗癫痫药如苯妥英和苯巴比妥可抑制神经可塑性，妨碍恢复。新型抗癫痫药如左乙拉西坦和拉考沙胺耐受性更好，药物间相互作用更少。副作用更少，并显示出潜在的神经保护作用。对于抗癫痫药与脑出血患者并发症及不良结局的关系，不同研究之间结果并不一致（见表1）。最近一项系统综述汇总了7项研究（共例患者），发现在成人自发性脑出血患者中预防性使用抗癫痫药物在长期随访中未改善神经功能、减少癫痫发作。

表1:脑出血后预防性抗癫痫治疗的临床研究

ASS的治疗

目前在脑出血相关ASS的治疗方面尚无明确循证医学依据。在ASS后，如何减少癫痫相关的并发症如跌倒、外伤及吸入性肺炎值得