从病理生理机制和高分辨率测压的研究谈贲门

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随着高分辨率测压的广泛应用以及芝加哥分型中分析算法的不断更新，人们对贲门失弛缓症的认识不断加深。

贲门失弛缓症是由于下食管括约肌松弛障碍引起，其特征性表现可具有不同的表型，如食管体部蠕动缺失、远端食管提前（痉挛）收缩、食管体部呈同步收缩或食管体部蠕动尚存。以上任何一种表现都能提示贲门失弛缓症的存在。然而，目前尚无一种疾病特异性生物标志物或测压模型具有绝对的特异性。

实验室研究表明，贲门失弛缓症是一种自身免疫性疾病，是由细胞和抗体共同介导的针对未知抗原的免疫反应，从而损伤食管肌间神经元。尽管患者异质性较大，但该免疫反应可能与基因易感患者感染单纯疱疹病毒-1（herpessimplexvirus-1，HSV-1）有关。

贲门失弛缓症疾病谱的一种极端情况是晚期或暴发性发作的患者中出现神经元完全缺失，而另一个极端是III型（痉挛型）贲门失弛缓症，该类型无神经元的缺失，仅表现为抑制性节后神经元功能的损伤。这通常与增强的收缩力相关，并可被细胞因子诱导的基因表达改变所介导。不同于这些极端情况的是进行性神经丛病变，这可能源自于保留蠕动功能的贲门失弛缓症，从而进展为II型和I型贲门失弛缓症。进展的程度和速度的差异可能与细胞毒性T细胞破坏肌间神经丛的强度有关。展望未来，我们需要整合已经获得的知识来制定贲门失弛缓症各亚型的个体治疗模式，避免一刀切的治疗方法。

尽管在三百多年前，人们已经认识到贲门失弛缓症，但是我们现在对该病的了解只能追溯到年。那一年Lendrum提出了该综合征是由于下食管括约肌（loweresophagealsphincter，LES）的不完全松弛造成的，并引用希腊语松弛（chalasis）将其命名为贲门失弛缓症（achalasia）。在此前后，人们还用过许多其他的名字，包括失弛缓性贲门、贲门痉挛、食管蠕动停止，这些都反映了该病关键的生理异常。最初，贲门失弛缓症是通过放射学显示食管扩张并伴有吞咽的食物及对比剂潴留进行诊断。后来，逐渐采用食管测压法来诊断该病，其诊断依据是LES不完全松弛和蠕动消失。

最新的食管高分辨率测压（highresolutionmanometry，HRM）使诊断进一步具体化，它使用经过仔细验证的指标去量化LES松弛和蠕动功能。然而，尽管这些技术的先进性毋容置疑，但贲门失弛缓症的诊断仍然是建立在食管功能异常的基础上，而不是组织病理学的发现。贲门失弛缓症很少导致死亡，因此难以获得足够的组织样本进行诊断或研究。由于诊断是基于异常的测压结果，所以无法达到%的特异性，这是由测压结果的本质决定的。其他良性或恶性的食管梗阻亦会在测压时表现为下食管括约肌松弛障碍，称为“假性贲门失弛缓症”。美洲锥虫病，一种针对全身自主神经节的寄生虫感染，也可表现为下食管括约肌松弛障碍。

在诊断实验进步的同时，我们对食管蠕动的生理和贲门失弛缓症的发病机制的认识在过去的几十年里也有了长足的进步。远端食管的蠕动是迷走神经、肌间神经丛及固有肌层收缩相互作用的结果。LES压力调节包括括约肌肌源性特性和肌间神经丛的调节。现在贲门失弛缓症可以用类似于“神经丛炎”来定义，这些控制性的神经元受到免疫攻击，从而导致了功能障碍。很显然，贲门失弛缓症是多种功能失调综合作用的结局。此外，近期HRM的研究描述了贲门失弛缓症不同的功能亚型，这使我们意识到，也许我们处理的不是单一疾病，而是一类密切相关的疾病。本文对贲门失弛缓症的临床及实验研究的进展进行全面的综述。

食管蠕动和LES松弛的生理食管蠕动

贲门失弛缓症的病变器官是食管，特别是含平滑肌部分的食管。在人类食管中，近端5%的固有肌层（包括上食管括约肌）是横纹肌。往下35%~40%的食管既包括横纹肌也包括平滑肌，越往下平滑肌的比例越高，最远端50%~60%的肌层则完全由平滑肌组成。

在食管全长中，固有肌层分为两层：内部的环形（更准确地说，螺旋）肌层和外部的纵行肌层。外纵肌层的肌束起源于环状软骨。在远端，食管通过膈食管韧带在鳞柱交接处水平被固定于横膈膜，并且外纵肌层与胃的外肌层在此相连。

整个食管包含一个神经网络，称为肌间神经丛，位于纵行肌层和环形肌层之间。然而，肌间神经丛在横纹肌中的功能尚不清楚，因为横纹肌直接由面神经后核和疑核中的下运动神经元发出的躯体运动神经纤维所控制。下运动神经元的轴突通过迷走神经中的喉返神经，在肌肉细胞上形成胆碱能突触。另一方面，胸段食管接受迷走神经背核节前神经元和肌间神经丛神经节迷走神经纤维突触的支配。第二个神经网络位于黏膜肌层和环形肌层之间，被称为黏膜下神经丛或Meissner神经丛。人类食管的黏膜下神经丛极其稀疏。正常食管并不表现出自发的收缩，它的静息压近似反映了胸腔压力。食管内压力在呼气时与大气压相同，吸气时为轻度负压。

尽管吞咽引起的食管蠕动是从近端向远端逐步推进，但它并非均匀一致向下传导。在主动脉弓附近有一个明显的转变区，其特点是收缩幅度降低、传导减慢。因此，在转变区出现传输障碍的可能性大大增加。高分辨率测压图可以清楚显示转变区收缩幅度及传播速度变化的特点（图1）。测压图同时显示蠕动性收缩通过远端食管具有节段性的特征，在两段明显收缩后伴随与食管收缩不同的LES强力收缩。

图1显示食管收缩蠕动节段性特征及每一节点的调控机制。S1收缩总是伴随着咽部的收缩，它由脑干疑核的下运动神经元所控制。胆碱能神经纤维终止于横纹肌纤维中的运动终板，不受自主神经节干预。因此，转变区可能是对应着从中枢神经完全控制蠕动到中枢神经和自主神经共同控制蠕动的过渡。尽管中枢神经系统对转变区远端的蠕动仍然有一定作用，但它主要依靠自主神经节去协调固有肌层的收缩，而不是直接在肌肉纤维上形成突触。

了解贲门失弛缓症发病机制的关键是了解自主神经节在控制远端食管和LES收缩中的作用。一旦被迷走神经激活，随后的食管收缩就由节后神经元（即贲门失弛缓症的靶神经元）来协调。

以下几个控制机制在这当中发挥作用。首先，肌间神经丛存在两种神经元：兴奋性胆碱能神经元和使用一氧化氮（nitricoxide，NO）及血管活性肠肽作为神经递质的抑制性神经元。这两种神经元均分布于环形肌和LES，但食管体部的纵行肌只受到兴奋性神经纤维的支配。其次，沿着环形肌存在一个梯度，即胆碱能节后神经元支配近端食管，抑制性节后神经元支配远端食管。第三，迷走神经在吞咽开始的很短时间之后，自主激活了全食管的抑制性节后神经元，使肌肉超极化，其强度与抑制性节后神经元的密度保持均衡。

此过程继发于兴奋性节后神经元的激活，它是由继发性蠕动时局限性扩张或原发性蠕动中潜伏期较长的迷走神经纤维引起的。然而，决定食管各个部位收缩时序的并不是迷走神经，而是肠神经系统。因此，虽然图1所示S2和S3之间的区别不是很精确，但反映了S2中胆碱能节后神经和S3中氮能/血管活性肠肽能节后神经分别占支配地位。

图1一例健康个体连续10次吞咽叠加形成的蠕动平均压力地形图显示正常食管蠕动特征。蠕动收缩由三个收缩段组成（S1、S2、S3），LES收缩被三个相对压力槽隔开：近端（P）、中段（M）、远端（D）。食管各部位的延迟收缩是中枢介导的吞咽抑制功能（1）中枢介导收缩S1时程（2）节后胆碱能兴奋神经元（去极化）与氮能抑制性神经元（超极化）的平衡。LES松弛（3）受相同肌间神经丛调控，尽管叠加了一个静息的肌原性收缩，但其他食管无表现。

蠕动机制的另一个基本特征是吞咽抑制。当前一次蠕动收缩仍在近端食管推进时，第二次吞咽会迅速而完全地抑制第一次吞咽诱发的收缩。如果第一次蠕动收缩已到达远端食管，则第二次吞咽后远端收缩仍将持续数秒钟，但幅度将逐渐减小至消失。在很短的间隔内进行一连串的吞咽，食管持续受到抑制并保持静止，伴有LES松弛。

在连续吞咽的最后一次后，出现一次正常的蠕动收缩。然而，接连的一连串吞咽能改变最后一次蠕动收缩的振幅或速度，甚至使它不蠕动。在第一次吞咽后，这些影响能够持续20~30秒，并且对食团大小非常敏感。LES基础张力能被吞咽抑制，同时伴有贯穿食管平滑肌的吞咽抑制。吞咽抑制是由环形平滑肌超极化引起并由抑制性节后神经元介导。

与贲门失弛缓症发病机制相关的另一个蠕动的特性是它对远端（流出道）梗阻的反应。有动物研究表明，LES环扎后，平滑肌逐渐肥大、兴奋性增加，导致食管流出道梗阻进行性加重，蠕动消失。动物实验还表明在去除束带后蠕动迅速恢复。在人体中，胃束带可能代表类似食管胃接合处（esophagogastricjunction，EGJ）梗阻的模型。

在植入这种装置的患者中观察到了类似贲门失弛缓症的压力特征，并且在给环放气或移除环后，正常蠕动得以恢复，这表明了EGJ梗阻对食管蠕动影响的潜在可逆性。最后，HRM显示存在EGJ流出道梗阻的患者，可能表现出以多峰收缩为特点的大幅度收缩、远端食管高幅收缩、收缩持续时间延长以及电钻样收缩。

LES松弛

LES是一小段在食管最远端的特殊平滑肌，正常情况下，LES静息压随胃内压力波动于10~30mmHg。LES肌肉带表现出与相邻的环形肌完全不同的生理特点，其中最显著的就是LES有自发的张力。使用河豚毒素消除神经活动后，括约肌内压力变化很小的观察结果更进一步支持了这一结论。此外，括约肌的紧张性收缩并不完全与电瞬变有关，其静息膜电位低于临近环形肌，钾被动转运增加，细胞内钙浓度更高。

肌醇磷脂介导的细胞内钙持续释放可以保持括约肌张力，而在LES中发现了比周围环形肌更高浓度的肌醇磷脂。另一个支持LES自发性肌张力论点的特点是，在LES的环形肌和相应的纵行肌里均有抑制性神经纤维；而在相邻食管中均未发现这些神经纤维。因此，通过对吞咽后LES开放的详细了解，发现它与平滑肌径向延展后，形成放射影像学所谓的膈壶腹这一结构相关。

吞咽后LES松弛的原发性刺激是近端纵行肌收缩，此后LES内的纵行肌松弛以适应随之发生的管腔缩短。除LES肌源性收缩外，迷走神经冲动传入、肾上腺素能和激素的作用也会影响LES压力。迷走神经对LES的支配与其对食管体部的作用类似，可同时激活兴奋性和抑制性肌间神经元。因此，在任何时候，LES的压力都反映了兴奋和抑制性神经冲动传入之间的平衡，改变迷走神经的放电模式可以引起LES松弛。兴奋性和抑制性节后神经元对乙酰胆碱敏感，并同时具有烟碱和毒蕈碱受体。在LES中，兴奋性神经元释放乙酰胆碱，而抑制性神经元则主要使用NO作为神经递质。

膈脚也是维持EGJ压力的一个主要因素。即使在行食管胃切除术并切除LES平滑肌后，呼气时EGJ压力仍能持续保持6mmHg。近期研究发现，这一高压区受不随呼吸波动的迷走神经背核至膈脚兴奋性迷走神经通路调控。吸气过程中，由于膈脚收缩导致EGJ压力显著增高。实验证明，呼吸所造成的EGJ压力增加可随用力呼吸而增加，随人工通气而减少。在腹部受压、紧张或咳嗽时也可出现膈脚收缩增强。另一方面，当食管扩张、呕吐、嗳气（一过性LES松弛）时，尽管呼吸运动仍在继续进行，但膈脚电活动是被选择性抑制的，这表明存在着一个独立于肋隔膜的控制机制。在迷走神经切断术后，这种反射性抑制膈脚活动的现象也消失了。

使LES松弛的神经递质已得到广泛研究。吞咽可对整个远端食管产生初始抑制，LES松弛是这一反应的一部分。吞咽时LES松弛是由迷走神经介导的，迷走神经与肌间神经丛的抑制性神经元形成突触。现有的证据表明，NO是负责LES松弛的节后神经元的主要神经递质。NO由神经型NO合酶产生的，神经型NO合酶是一种在肌间神经丛的神经元中发现的可溶性胞质酶，并与血管活性肠多肽共存，后者可能是远端食管和LES的第二种抑制性神经递质。多项体外和体内研究显示，NO合酶抑制剂能阻止神经介导的LES松弛。

一过性LES松弛

一过性下食管括约肌松弛（transientloweresophagealsphincterrelaxation，TLESR）是一种允许气体从胃内排出的反射，同时这也是胃食管反流的主要发病机制之一。胃贲门的膨胀是这个神经介导事件的主要触发因素。胃扩张刺激迷走神经的传入纤维将冲动信号传递至延髓。髓核通过迷走神经和膈神经的传出支引起LES长时间的松弛及膈脚的抑制，并通过迷走神经激活的节后神经元影响远端食管纵行肌来缩短食管。如果在TLESR时发生反流，也应该可以观察到食管压力增加和上食管括约肌松弛。TLESR的每一过程在HRM成像中都有一个典型的信号。

小结

就贲门失弛缓症中神经丛炎的潜在影响而言，数个神经肌肉接头的结构以及食管生理活动都有一定的累及。首先，吞咽和近端食管蠕动（图1中S1）是相对未受侵犯的，因为肌间神经丛不直接支配这些活动。在食管平滑肌中，神经丛炎能选择性地把LES或LES与食管平滑肌一起作为攻击目标。然而，LES松弛障碍可能导致远端食管的继发改变。在肌间神经丛内，神经丛炎可能选择性地影响抑制性神经元或神经节细胞。此外，取决于累及的方式不同，疾病的整个过程可能会选择性地侵犯环形肌或固有肌层的环形肌、纵行肌。最后，由于膈脚括约肌的活动由中枢神经系统支配，因此其应该不受影响。

根据HRM定义的贲门失弛缓症的亚型与变异

在过去的十年里，食管测压法的技术经历了重要的进展。传统的食管测压系统有3~8个压力感受器，目前已经被高分辨率系统取代，后者使用36个压力感受器，以食管压力地形图（esophagealpressuretopography，EPT）格式来显示数据，也可被称为等压线图或Clouse图（为了纪念该技术的发明者）。

EPT是以时间为X轴、传感器位置为Y轴的坐标系，然后在坐标系内用颜色来代表压力值（图1）。因此压力数据可以作为一个沿着时间轴和食管全长的连续资料来观察。所以，尽管不完全等同于食管真实压力，HRM仍是绘制精确的EPT图的先决条件，因为传感器互相之间必须足够接近，才能允许在它们之间插入中间压力值而不遗漏数据。HRM的发展对贲门失弛缓症的诊断有着重大的影响。它使诊断标准变得更加严格，也确定了相关亚型。

完整松弛压（integratedrelaxationpressure，IRP）是一种新的衡量EGJ松弛的量化标准，其对建立统一的贲门失弛缓症诊断标准是尤为有用的。测量IRP所使用的是一种最初由Staiano和Clouse描述的“电子袖套感应器”，这在概念上类似于Dent袖套，它能在一定区域内追踪括约肌来弥补潜在的LES运动。这样就避免了人为造成的LES松弛的假象（由于括约肌在感应器上方造成的明显的括约肌松弛），这一假象是使用无袖套的传统设备进行LES松弛评估的致命缺陷。

IRP是由电子袖套在咽收缩后，EGJ最大程度松弛时测得的4秒平均压力。时间可以是连续或不连续的，比如当EGJ松弛被膈脚收缩打断时。IRP对吞咽后EGJ松弛提供了稳定和准确的评估，并很好地区分了括约肌的正常松弛和具有贲门失弛缓症特征的不正常松弛。

在引入HRM和EPT之前，没有资料能证实传统测压法在贲门失弛缓症预后上的价值。尽管有对变异型的定性描述，比如增压型贲门失弛缓症、保留蠕动的贲门失弛缓症、LES完全或部分松弛的病例，但仍没有被广泛接受的约定来定义这些亚型。然而，随着EPT的引进，利用新的有效的衡量标准，对3种不同的贲门失弛缓亚型进行了定量分析（图2A~C）。此外，EGJ松弛障碍但保存部分蠕动（图2D）目前被认为是一种独立的疾病，可以是贲门失弛缓症的一个不同的表型。同样地，治疗后食管出现不完全蠕动波是常见的HRM表现，提示尽管治疗前常被食管压力增高所掩盖，保留部分蠕动在贲门失弛缓症中是普遍存在的。

贲门失弛缓症的发病机制

因为缺乏合适的动物模型，贲门失弛缓症的发病机制研究面临着无组织标本可用的困境。早期的组织学研究依赖于尸检标本或行食管切除术的终末期疾病患者切除标本。这些扩张的和严重功能失调的标本主要表现为肠肌层神经节显著缺失和纤维化。事实上，在终末期疾病中，所有肠肌层神经元都消失了。贲门失弛缓症的第二个组织病理学特征是食管肌肉组织的肥厚，这很可能是继发于远端食管梗阻。

随着诊断技术的发展以及腹腔镜下Heller肌切开术自20世纪80年代起的广泛应用，使得早期贲门失弛缓症患者在接受肌层切开术时，获得组织样本成为可能。这些标本清晰地呈现了肌间神经丛神经元和神经节被炎症细胞持续性浸润。此结果支持贲门失弛缓症是自身免疫性疾病，其靶组织为食管肌间神经丛。

进一步观察发现，肌间神经丛浸润的炎症细胞主要是T细胞及少量嗜酸性粒细胞、浆细胞、B细胞、肥大细胞，偶可见巨噬细胞。值得注意的是，大部分成熟的淋巴细胞是具有免疫活性特征的CD8+细胞毒性T细胞，表达T细胞内抗原-1（T-cellintracellularantigen-1，TIA-1）（与促进凋亡相关的细胞毒性T细胞的标志）、颗粒酶B（一种细胞分泌的蛋白酶，可促进靶细胞DNA裂解和凋亡）。

此外，浸润肌间神经丛的T细胞还可分泌肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）（一种杀伤众多胞内感染的病毒、细菌、寄生虫的细胞因子）。对来源于贲门失弛缓症患者的肌间神经丛的检查，发现了免疫球蛋白M抗体和补体激活的迹象。这些抗体被认为可增强对肌间神经丛神经元的识别和促进其凋亡。T?ttrup等及最近一篇病例报道认为其他免疫细胞，如嗜酸性粒细胞，可能参与炎症反应。

针对贲门失弛缓症患者肌间神经丛的免疫破坏也与浆细胞和B细胞分泌抗神经元抗体相关。然而，抗神经元抗体针对贲门失弛缓症的特异性目前受到质疑，因为这些抗体广泛针对肠神经元而不是选择性地针对食管肌间神经丛，且其检出率在贲门失弛缓症与胃食管反流病患者中相似（51%vs.50%）。

事实上，仅有2份（4.4%）贲门失弛缓症标本独特地含有NO合酶阳性的肌间神经元，表明了其为抑制性神经元的特异性。因此，在很多病例中，抗神经元抗体似乎是贲门失弛缓症的附带现象，而非引起贲门失弛缓症的原因，可能与食管肌间神经丛受到持续免疫攻击而产生的细胞残骸有关。当然，也总会有例外。例如，与抗神经元抗体和假性贲门失弛缓症相关的副瘤综合征。这些包括了小细胞肺癌的抗Hu抗体，它可诱导小肠功能障碍。

图2随着HRM和EPT的应用，使用压力地形图定义了贲门失弛缓症的三个不同亚型。三个亚型均有EGJ松弛障碍和蠕动缺失，但其不同的特性在于食管增压模式的差异。I型%有蠕动障碍（蠕动停止），II型表现为在≥20%的吞咽中食管体部同步收缩增压≥30mmHg，III型表现出≥2个提前（痉挛）收缩。值得注意的是，II型患者的阻抗数据（紫色覆盖部分）表示食道内的液体潴留。D来自1例不符合缺乏蠕动的标准但表现为EGJ松弛障碍并在蠕动收缩和EGJ之间有节段性增压的患者。因此诊断为EGJ流出道梗阻。

从在C和D的右侧的空间压力变化（spatialpressurevariation，SPV）图可以明显看出痉挛性收缩和节段性增压之间的区别。黑色垂直虚线处表明了从上到下管腔内的压力分布。伴随着节段性增压，食团被困在高压区域之间。D患者Heller肌切开术后吞咽困难缓解。术后研究显示食管蠕动弱。近期研究显示这种贲门失弛缓症分型对判断预后有一定价值，进一步支持这种分型方法。

综上所述，这些结果有力地证实了贲门失弛缓症是免疫介导的疾病，它针对的是食管壁肌间神经丛神经元，该疾病既是细胞介导也是抗体介导的免疫损伤，而靶抗原仍未知。因此，该疾病的一个模型是：随着疾病的进展，细胞毒性炎症反应使肌间神经元数量逐渐减少，最终导致神经节细胞缺乏、纤维化以及在终末阶段，由于免疫攻击的目标耗竭，导致炎症消失。

按照此假设，Goldblum等报道了来自增压型贲门失弛缓症患者的3份标本中，均有肌间神经丛炎症，但神经节细胞数量未减少。此结果使研究者推断增压型贲门失弛缓症可能是贲门失弛缓症最早期阶段，保留了食管运动反应，后续才逐渐进展为更典型的贲门失弛缓症。然而，存在一些反对此假设的观点，其中最显著的例子是其中有1例患者已患有增压型贲门失弛缓症15年，但在未治疗的情况下仍无明显进展。

相似地是，根据芝加哥分型，目前入选欧洲贲门失弛缓症临床研究的III型（痉挛型）患者，在随访中均有持续性食管痉挛。因此，虽然需要前瞻性研究准确地说明此问题，但是目前没有任何已发表的文章或临床经验阐述III型贲门失弛缓症进展至I型或II型的过程。

如果III型贲门失弛缓不是疾病的早期阶段，那么此型很有可能代表了截然不同的疾病性质，即此型免疫反应较弱，仅累及神经元功能但不导致凋亡。相关实验证实了此假说：利用贲门失弛缓症患者血清培养人胃底组织，可下调NO合酶的表达并增加胆碱能敏感性，但不影响神经元的数量。

循环中的细胞因子，如白介素-8（interleukin-8，IL-8）可能参与此反应，表明了细胞因子的局部释放可致抑制性和兴奋性节后神经元功能失衡，这解释了III型贲门失弛缓症患者中神经元数量未减少，但抑制性神经元功能减弱、兴奋性神经元功能增强的原因。甚至有研究者基于局限性炎症反应，推测该机制可能存在于其他食管功能障碍。

在胡桃夹食管研究中，研究者发现13例患者中，3例患者有肌间神经丛炎症，同时伴有乙酰胆碱/NO合酶比值增高。这些数据说明了在这些患者或广泛性食管痉挛患者中，炎症反应可能局限于食管，而LES功能未受损。进一步而言，那些散发的进展为贲门失弛缓的病例，理论上可用下食管括约肌受累解释。

然而，III型贲门失弛缓症可能是由不同于其他类型的机制所导致的，I型和II型贲门失弛缓症很可能都是因细胞毒性免疫损伤，引起进行性肌间神经丛神经元凋亡，但并非选择性针对某种肌间神经丛神经元亚型。患者之间的差异性反映了疾病进展的速度。可证实该差异性的是，Goldblum等报道了无肌间神经丛炎症的患者与炎症浸润患者相比，前者症状持续时间较短，且神经纤维损失更严重。他们甚至发现有些神经节缺乏的患者，其症状持续时间短于1年。这些结果说明了免疫反应的类型以及细胞毒性T细胞破坏程度是决定疾病临床表现至关重要的因素。

就免疫损伤致贲门失弛缓症而言，研究目标是大部分未知的致病机制。如何发病以及病变部位为何局限于食管仍未得到解释。不可否认，可以在贲门失弛缓症患者中检测出抗肌间神经元抗体，尤其是具有人白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DQA1*和HLA-DQB1*等位基因的患者。

由于HLA蛋白对抗原识别的过程很重要，这表明存在针对目前未知抗原的异常免疫反应。一些病毒，如1型单纯疱疹病毒（herpssimplexvirus-1，HSV-1）、麻疹病毒和人乳头瘤病毒被认为可能是潜在的抗原，但未得到研究者的共识。然而，最近的证据有力地揭示了在贲门失弛缓症患者的食管标本中，发现了HSV-1病毒的DNA。最重要的是，从该食管组织中所分离出的T细胞是单克隆的，特异性地针对HSV-1抗原分泌细胞因子及增殖。

因为HSV-1是嗜神经病毒，易侵犯鳞状上皮细胞，此假说符合在贲门失弛缓症中，食管被选择性地侵犯。然而贲门失弛缓症并非HSV-1感染的必然并发症。Facco等发现HSV-1的DNA在贲门失弛缓症患者中与对照组同样常见，表明仅当受到未知因素的刺激或仅在基因易感人群中，才会产生针对食管肌间神经元的自身免疫反应。

综上，大量的证据非常有力地支持贲门失弛缓症是针对食管肌间神经丛的自身免疫疾病。然而，免疫反应的具体过程存在差异，这些不同的过程可以解释在贲门失弛缓症中所观察到的临床表现的异质性。可以这样假设：基于免疫遗传因素的情况下，患者可以表现为慢性炎症但无神经元损失（芝加哥分型III型）或显著的细胞毒性免疫反应伴进行性神经元损失（芝加哥分型I型和II型）。疾病的进展可能最终导致神经节缺失和纤维化，其进展的时间长短有赖于初次及持续免疫反应的强度。此外，免疫反应的部位可能决定了特定的食管内异常的压力。此假说可用图解法表示（图3）。显然，需要未来的前瞻性研究证实此假说。

整合HRM结果与肌间神经丛炎的病理生理

目前对于所有HRM下所见的贲门失弛缓症的类型，均有统一结论：即LES松弛功能障碍但无机械性梗阻。在生理上，这就等同于无炎症反应但控制LES的节后神经元凋亡。就此而言，贲门失弛缓症的致病机制在不同患者中存在异质性。

在许多病例中，LES在一次吞咽后就会有力地收缩，表明在具有乙酰胆碱兴奋性神经分布下，缺乏抑制性神经冲动，就如控制LES的外源性迷走神经纤维肥大。在另外一些病例中，LES收缩后可出现EGJ部分松弛，说明了抑制性和兴奋性调节失衡。此外，无论是兴奋性还是抑制性调节，这些病例均无明显的吞咽反应。就神经功能而言，这些结果提示这些患者完全缺乏神经调节、部分或完全缺乏节后神经节控制，甚至兴奋性神经元功能亢进。

这些异质性可通过让受试者在压力监测下，连续迅速吞咽5个5mL水丸，观察其多个快速吞咽反应。正常反应是：持续性LES松弛，同时在最后一次吞咽后出现一次增强的蠕动性收缩。I型贲门失弛缓症患者在进行多个快速吞咽时无LES反应，II型患者可能出现LES压力增高，而III型患者表现为LES松弛，其程度接近于正常反应。

类似的异质性可在贲门失弛缓症各亚型的远端食管EPT中观察到。III型贲门失弛缓症（痉挛型），就如图2C所示，可能丧失了节后神经功能，但保留甚至增强了调节全程食管平滑肌的外源性胆碱能神经元。胆碱能神经元是在抑制性神经元缺乏或较少的情况下，引起过早的食管收缩。另一方面，I型（经典型）贲门失弛缓症（图2A），缺乏吞咽后收缩可能是由于神经节近乎完全缺失所致。这与公认的贲门失弛缓症神经病理改变的报道相一致，这些报道基本均以疾病终末期患者为观察对象。

介于这两种极端情况之间的是II型贲门失弛缓，此型表现为EGJ流出道梗阻（图2B和D），至少保留了一部分兴奋性和抑制性节后神经。因此，两者之间存在着较弱的平衡，使得残余的、微弱的平滑肌收缩维持了食管的通畅。食管压力增高可能是由于近端保留的横纹肌、纵行肌、远端环形肌的收缩，抵抗强劲的EGJ流出道梗阻所致。

另一些支持在贲门失弛缓症中存在部分节后神经元功能的证据来源于研究观察到贲门失弛缓症患者表现TLESR。

此假设是：尽管免疫介导损伤肌间神经丛，引起吞咽后LES松弛障碍以及缺乏食管蠕动，但患者仍可出现不完全的TLESR。

此结论的提出来自于偶然的发现：在进行常规HRM检查时，TLESR可在患者仰卧位进行10次吞咽测试后改为站立位而引出；同时贲门失弛缓症患者在压力地形图表现出的反应与同一时间点，压力检测中出现的TLESR具有很多相似性（图4）。

进一步分析，这些患者所出现的反应的确是不完全的TLESR：与非贲门失弛缓症患者的TLESR频率、以及远端食管短缩的程度和时间相似，它们均与相伴的膈脚活动抑制相关。仅有的区别是前者缺乏持续的LES松弛和胃食管反流的压力数据证据。基于不完全TLESR的特性，患者在远端食管和LES中保留了兴奋性节后神经元功能，以及在纵行肌中保留了节后神经分布。该研究的一个不足是，纳入研究的I型（经典型）贲门失弛缓症患者的样本量过小。然而，Mittal等利用腔内超声进行了相同的试验，表明在I型贲门失弛缓症患者中，纵行肌功能被极大地减弱或消失。

图3免疫毒性反应致不同表型贲门失弛缓症的疾病模型。尽管有研究者提出其他假说，但是此模型认为痉挛型贲门失弛缓是免疫介导的功能障碍，并不会进展为神经节缺失。同样也有研究者提出抗体反应的特异性在所有患者中存在差异，并可能参与细胞毒性反应损伤和/或导致细胞因子介导的神经元功能改变。食管平滑肌肥大的致病机制尚不清楚，但其伴有收缩亢进。

另一些关于贲门失弛缓症的神经丛病变程度的线索来源于重新观察那些经过外科肌切开术、内镜下肌切开术或气囊扩张有效解除流出道梗阻的患者。贲门失弛缓患症者行外科肌切开术后，食管蠕动再现的问题一直存在争议，有研究者提出蠕动缺乏是流出道梗阻所致，而不是原发性功能障碍，因此解除梗阻后食管蠕动再现。

最近的一项研究观察了30例患者治疗前后的HRM表现，发现半数患者有残余蠕动或蠕动再现。当然，我们可以猜测通过肌切开术，显著减少EGJ流出道梗阻可改变部分贲门失弛缓症患者的亚型，或是部分患者不再符合贲门失弛缓症的诊断标准。例如，II型贲门失弛缓症表现为EGJ流出道阻力过高，至少为30mmHg，此状况经肌切开术后可得以改善。此外，一旦出口梗阻解除，先前因全食管压力增高引起的收缩可得以缓解。

与此构想一致的是：肌切开术后，蠕动通常比较弱，在30mmHg的等压线中有较长的停顿，并且远端收缩积分较低（图5）。治疗后的数据也支持该假说：III型贲门失弛缓症患者很可能保留了肌间神经丛，因为除了1例患者，其他所有患者均在肌切开术后表现为完整的蠕动功能或提前收缩。

综上，尽管所有贲门失弛缓症的类型在HRM下均表现为LES的抑制性节后神经元功能减弱，但是远端食管的神经功能障碍程度差异很大，导致了不同的食管收缩和压力增高的情况。该现象在广泛使用HRM的情况下显得尤为明显，使得贲门失弛缓症分为3种亚型（实际上是4种亚型）。表1呈现了每种HRM亚型的神经功能障碍的特点。需要注意的是，神经功能障碍并不等于神经元缺失，这与实验中观察到的细胞因子介导的神经功能改变但无神经元缺失是一致的。

结论综合上述所有结果

贲门失弛缓症是通过一系列测压结果定义的，而非通过某种具有特异性标志物的发病机制来定义的。目前公认的诊断标准是在无梗阻的情况下，LES松弛及食管蠕动受损所致的吞咽困难。新的测压技术以及芝加哥分型中的分析流程图极大地提高了对贲门失弛缓症的临床认识。然而，通过这些方法发现LES松弛障碍与食管体部蠕动缺失、远端食管提前（痉挛）收缩、食管体部呈同步收缩或食管体部蠕动尚存相关，以上任何一个表现都能提示可能存在贲门失弛缓症。

与这些进展平行的是：实验研究表明贲门失弛缓症是一种自身免疫性疾病，它是针对未知抗原，以食管肌间神经元为目标的由细胞和抗体共同介导的免疫反应。现有研究提示，虽然患者异质性较大，但可能与基因易感患者感染HSV-1有关。

一种极端情况是终末期或暴发性发作的患者会出现神经元完全缺失。而另一个极端是III型贲门失弛缓症（痉挛型）无神经元缺失，仅表现为抑制性节后神经元功能受损，通常与收缩力增强相关，这可能是由细胞因子诱导的基因表达改变所介导。与这些极端情况不同的是进行性神经丛病变，很可能从保留蠕动功能的贲门失弛缓症进展为II型乃至I型贲门失弛缓。通过HRM在独立的样本中观察到随着时间发生进展的过程。疾病进展的程度和速度的差异很可能与细胞毒性T细胞破坏肌间神经丛的程度相关。

图41例III型贲门失弛缓症患者的不完全TLESR。与非贲门失弛缓症患者相似，贲门失弛缓症患者在仰卧位进行一连串吞咽后坐起，压力测试表明诱导出TLESR。在贲门失弛缓症患者中，图示的运动反应包含了TLESR的所有过程（持续的食管缩短缩伴膈脚活动抑制，以及食管收缩后压力增强），但不包括LES松弛。事实上，LES矛盾性收缩的现象，与III型贲门失弛缓症是免疫介导的抑制性节后神经元功能调节紊乱所致的假说一致，同时伴有兴奋性节后神经元功能减退。

图51例II型贲门失弛缓症患者接受腹腔镜下Heller肌切开术前后的比较。肌切开术后可以清楚观察到残余的正常延迟蠕动，蠕动可能延伸到肌切开术的近端切缘。从等压线（isobariccontour，IBC）上看，这是第一和第二节段之间，较长间歇后的一个弱收缩。

展望未来，存在以下挑战。揭示发病机制中未知秘密的研究总是存在很广阔的前景。临床工作中，需要了解研究进展，因为按照已过时的贲门失弛缓症的诊断方法，会阻碍向需要治疗的患者提供合适的诊疗。在治疗上，我们应将获得的知识与治疗范例相整合，从而避免对所有患者应用相同治疗方法。在目前所有的治疗方法中，有无针对某种疾病表型的最佳治疗？在未来，抗病毒、免疫或干细胞治疗是否可行？如果在未来的科研之路上有需要学习或反复学习的事情，那就是保持有开放思维的头脑。

关键词

贲门失弛缓症，食管动力，吞咽困难，发病机制。

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