主要累及全脊髓和脑干的CLIPPERS一

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症(chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancemenresponsivetosteroids,CLIPPERS)是一种罕见的神经系统疾病,今报道本院年10月9日收治1例。

患者男性29岁,主因进行性走路不稳、双下肢发硬、发木、发凉2年,下腹部麻木1年入院。患者缘于2年前无明显原因出现双下肢发硬,发凉,与季节有关,天气变冷时感觉双下肢发硬加重。自诉走路不能,双下肢感觉发凉、1年前出现下腹部发凉、自诉感觉麻木,无头痛,头晕病史,无意识障碍、尿便障碍、无视物不清及癫痫发作等。

入院后查体,T36.4℃P85次/分R20次/分BP/74mmHg(1mmHg=0.kPa),心肺腹查体未见异常。

神经系统检查:意识清楚,语言流利。双瞳孔正大等圆,直径3mm,对光反射存在。眼球各方向运动不受限,无眼震复视。面部感觉对称存在,张口下颌无偏斜。额纹、鼻唇沟对称。软腭上抬有力,悬雍垂居中,咽反射对称存在。转颈、耸肩对称有力。伸舌居中,未见舌肌萎缩及震颤。双下肢肌力5-级,双上肢肌力正常,四肢肌张力正常,T6以下感觉减退,四肢腱反射(┼┼┼),右侧霍夫曼(+),双侧Babinski征(+),闭目难立征(+)。双侧肌肉无明显萎缩,无脑膜刺激征。

实验室检查:血常规、尿常规、抗心磷脂抗体、风湿四项、红细胞沉降率均在正常范围。心电图未见明显异常。肌电图+神经传导速度未见明显异常。脑脊液检查压力、常规及生化未见异常。脑脊液寡克隆区带阴性。

影像学检查:头颅磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)及脊髓MRI平扫示,颈段脊髓、脑干所示异常多发病变,考虑脱髓鞘病变。入院后行头颅及脊髓MRI增强扫描示:脑桥、延髓、小脑、脊髓全长多发小斑片状异常强化信号,病灶强化明显,边界较清楚。中脑、双侧基底核、丘脑也可见散在少许异常强化信号。病变于延髓、全脊髓更密集(见图)。脑干腹侧软脑膜及颈胸髓交界区软脊膜可见轻度线样强化。

诊断:入院诊断脱髓鞘病变?

影像学检查后临床诊断考虑CLIPPERS。

治疗与转归:入院后口服醋酸泼尼松片(阿特维斯佛山制药有限公司,生产国药准字H)10mg·d-1,自觉症状好转,住院6d后出院继续口服上述糖皮质激素治疗,2个月后诉双下肢无力明显缓解,下腹部感麻木消失。复查头颅及全脊髓MRI示:脊髓及MRI增强扫描示上述脑实质及脊髓病灶数量明显减少,大部分消失,残余少许病灶缩小且强化程度减轻,边缘变模糊。未行神经病理学检查。年12月电话随访诉病情稳定,无加重。

CLIPPERS综合征于年由Pittock等[1]首次报道。病理学检查示以脑桥、中脑及小脑血管周围淋巴细胞浸润为主的、对类固醇激素治疗有效的中枢神经系统慢性炎性疾病。多见于青年和中年,偶见儿童发病,临床表现为共济失调、感觉障碍、复视和构音障碍,在病程后期有脑萎缩及认知功能障碍。

本例为青年男性,慢性起病,病程长达2年余。临床有脑干、小脑受累症状,如共济失调、肌力下降等;并且存在感觉平面即T7以下感觉减退,提示有脊髓受累。临床上对于累及脑和脊髓的慢性病变,可能的诊断首选脱髓鞘病变,因此本例初步诊断脱髓鞘疾病。但是影像学上脑和脊髓的病变呈斑点状强化,灰白质均见受累,强化病灶的体积较小,不符合常见脱髓鞘疾病多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等,实验室检查也不支持上述常见脱髓鞘病变。结合影像学上脑干和脊髓为主的“胡椒粉样”强化的特征表现,给与糖皮质激素实验性治疗后效果良好,故临床诊断为CLIPPERS。由于脑干和脊髓的组织学活检存在潜在的风险,因此,未行病理学检查。

影像学上,CLIPPERS的典型MRI增强征象为“胡椒粉征”,表现为MRI增强扫描示脑桥、中脑、小脑的多发小结节样异常强化信号,可累及脊髓及基底核[2,3]。在本例MRI图像,强化灶并非以脑桥最密集,而是延髓和脊髓更显著,并且累及脊髓全长达腰骶膨大,与文献报道不完全一致。MRI“胡椒粉样”强化病理学机制在于小血管周围炎性浸润,血-脑屏障破坏,出现斑点状异常强化,同时存在胶质细胞增生、轴索损伤及髓鞘脱失[4,5]。本例软脑膜及软脊膜可见轻度线样强化,考虑软脑膜小血管周围有少许淋巴细胞聚集所致[5]。

本例患者存在长期慢性病程,发病时间较长,推测MRI检查时有可能不是典型发病期。为何这种自身免疫炎症主要累及脑干和脊髓,尚未完全清楚。有人推测脑干和脊髓的免疫靶向性可能与微小解剖结构有关[6,7,8]。中枢神经系统的髓内小静脉排列方式有特异性,多垂直于软脑(脊)膜、室管膜分布,软脑膜面的小静脉,周围伴随血管周围间隙,在颅底区前穿质及后穿质处区尤其典型。CLIPPERS的炎性反应是否与小静脉及其血管周围间隙相关,MRI静脉成像和DSA均未发现CLIPPERS患者颅内和颈部血管异常,有待于病理学进一步探讨[9]。

本例糖皮质激素治疗后临床症状缓解,MRI异常强化病变明显减少,并且强化程度减低,提示免疫抑制作用可以减轻本病炎性反应。随着病灶减少或消失,会有不同程度的脑干和脊髓萎缩[6]。本例患者随访2个月,脑和脊髓尚未出现明显形态改变,可能与随访时间较短有关,需要进一步长期观察。

病理学上,CLIPPERS表现为小血管周围的炎性病变,免疫组化标记以表达CD3阳性的T细胞为主。大部分研究者推测其为自身免疫性疾病。Kastrup等[6]曾报道2例CLIPPERS患者血清IgE水平升高,考虑可能存在IgE相关免疫反应;另有文献提示流感病毒和乙型肝炎病毒可能与CLIPPERS发病有关[10,11],但是这些并不能充分解释CLIPPERS的病理机制。CLIPPERS、脱髓鞘病变、原发中枢神经系统血管炎和淋巴瘤样肉芽肿都是围绕小血管的炎性病变,存在淋巴细胞浸润和血管壁完整性破坏,影像学出现血管周围的强化灶,因此上述病变有重叠之处。例如:约20%~37.5%的患者可在脑脊液中检出寡克隆带,与多发性硬化类似[8]。病理学检查发现CLIPPERS患者脑内小动脉透明变性或闭塞,导致局部脑组织缺血梗死,与血管炎相仿[12]。

有些缓解复发型CLIPPERS患者脑脊液中β-2微球蛋白水平明显增高,β-2微球蛋白是白血病或淋巴瘤累及中枢神经系统的标记[13];另有报道CLIPPERS早期组织病理学以CD3阳性T淋巴结反应为主,晚期可以演变为淋巴瘤样肉芽肿以CD68阳性的B淋巴细胞为主,甚至病变范围扩大,演变为CD20阳性B淋巴结细胞为主的原发中枢神经系统淋巴瘤[14],据此推测CLIPPERS有可能是淋巴瘤的前期表现形式。

CLIPPERS的临床及影像学鉴别,包括累及脑干和脊髓的病变,主要与以下疾病鉴别:①慢性炎性脱髓鞘病变,如多发性硬化、视神经脊髓炎和Bickerstaff脑干脑炎等;②中枢神经系统血管炎,包括原发性和继发性。中枢神经系统血管炎临床表现近似缺血性卒中,病灶也可以此起彼伏,新旧不一。当主要及脑干周围时,MRI增强扫描也可见到脑桥、中脑、小脑多发斑点状强化呈“胡椒粉征”,因此不易与CLIPPERS鉴别[15]。

继发性中枢神经系统血管炎如Sj?gren’s综合征、白塞病等,临床上有相应的特征表现以资鉴别:如白塞病多处黏膜溃疡。Sj?gren’s综合征则有外分泌腺的症状如口干、眼干等,实验室检查抗SSA、SSB抗体阳性;③肿瘤性病变,淋巴瘤样肉芽肿是一种小血管为中心伴血管壁破坏的淋巴增生性疾病。当累及脑干和脊髓时,增强MRI扫描也可表现为多发点片状强化,也可以出现“胡椒粉征”。淋巴瘤样肉芽肿与EB病毒感染有关,病灶内以表达CD68的B淋巴结细胞浸润为主,对糖皮质激素和放化疗敏感[16]。

自年至今,不少临床医生、放射学家和病理学者对CLIPPERS综合征进行过研究,目前为止,文献报道已超过50例。但是CLIPPERS的发病机制仍未阐明,其疾病学分类归属尚未建立,且缺乏特异性生物学标记。因此,CLIPPERS尚需多学科进一步深入研究。

[1]PittockSJ,DebruyneJ,KreckeKN,etal.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS)[J].Brain,,(9):-.

[2]张维维,黄丽娜,高秀菊,等.类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症1例并文献复习[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,,22(5):-.

[3]谢萌,邹丽萍,孟岩,等.儿童类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥周围血管强化症1例报告及文献综述[J].临床儿科杂志,,33(11):-.

[4]SimonNG,ParrattJD,Barnett,etal.Expandingtheclinical,radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS)[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,,83(1):15-22.

[5]LimousinN,PralineJ,MoticaO,etal.Brainbiopsyisrequiredinsteroid-resistantpatientswithchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS)[J].JNeurooncol,,(1):-.

[6]KastrupO,vandeNesJ,GasserT,etal.ThreecasesofCLIPPERS:aserialclinical,laboratoryandMRIfollow-upstudy[J].JNeurol,,(12):-.

[7]TohgeR,NagaoM,YagishitaA,etal.Acaseofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(CLIPPERS)inEastAsia[J].InternMed,,51(9):1-.

[8]TaiebG,DuflosC,RenardD,etal.Long-termout