学术研讨丨特发性全面性癫痫的神经影像研究

癫痫是以反复的大脑神经元的超同步放电所致的中枢神经发作性功能障碍为特征的一种综合征。特发性全面发作性癫痫(Idiopathicgeneralizedepilepsy,IGE)是一组特殊的病因不明，且没有确切的病灶所致，以全面发作为临床表现的癫痫综合征。IGE通常占癫痫诊断总数的20%左右，它又根据主要发作特征的差异分为不同的亚类，其中主要包括：失神发作、肌阵挛发作和全面强直阵挛发作。在脑电图(EEG)记录上，其特征表现为发作期和发作间期出现2~5Hz全面的棘慢波放电(generalizedSpikeandWaveDischarges,SWDs)。广泛大脑皮层神经元的同步异常点燃而放电是其主要病理生理特征，但是到底是谁触发了这些大量皮层的同步化活动，仍然存在争议。年，PierreGloor提出用皮层-网状理论来阐释SWDs，认为双侧广泛的兴奋性皮层和丘脑及脑干的网状系统对SWDs的起源特别重要，SWDs来自这两者之间的相互作用。这个假设在Prince和Farrell提出的青霉素猫科动物癫痫模型中得到了证实。年，Meeren等在失神发作的大鼠模型研究中，发现体感运动皮层可能是SWDs放电的发生关键点，它在SWDs起源上扮演了引导者角色，可能是皮层-丘脑环路SWDs传播的最初起源。这些基础研究对于IGE的癫痫活动起源没有形成共识，但是均认为皮层-丘脑环路对于SWDs的传播和维持起到重要作用。一般认为，一旦异常点燃癫痫活动导致皮层-丘脑环路的振荡启动，则广泛皮层和丘脑间将形成一个振荡网络，二者之间相互驱动，由此放大和维持这种放电状态。EEG是诊断和监测癫痫活动的重要神经检查技术。自从EEG用于临床以来，极大地推动了癫痫的诊断和治疗。近年来，神经成像技术，尤其是磁共振成像技术(MRI)，得到了广泛而长足的发展应用，为癫痫的脑机制研究开辟了一个新途径。但是由于这些神经成像技术各有优缺点，这使得扬长避短的多模态技术的融合成为了一种趋势。国际上大量的研究团队已经开展了综合利用这些多模态神经成像技术的癫痫机制研究，从癫痫放电产生、播散脑机制，到癫痫活动灶定位，再对癫痫患者术前评估、指导治疗及判断预后等都取得了重要进展。本文以神经成像技术为分节标准，将分别对IGE的EEG、结构MRI、扩散张量磁共振成像(DiffusionMRI)、功能MRI(FunctionMRI,fMRI)、同步EEG和fMRI以及脑网络几个方面的研究进展进行综述。

脑电图

EEG是指由电极记录下的大脑皮层神经元节律性的自发生物电活动。它是大量整齐排列的皮层锥体细胞突触后电位的总和。自从年英国医生RichardCaton(-)首先报道了大脑皮层存在电位现象以来，脑电波的震荡电位逐渐地进入了人类研究视野。年Gibbs等描述了癫痫患者EEG中存在棘慢波放电现象，以此为标志，EEG就用于了癫痫的诊断和临床管理，持续至今成为癫痫临床诊治和科研中不可或缺的神经成像工具。

EEG能够提供癫痫放电的时频特征，不仅是诊断癫痫的重要手段，也有助于指导用药、评估预后和术前定位。约12%~50%的癫痫患者在初次EEG检查中可能不能发现异常，但是重复EEG记录、长时间EEG记录以及各种诱发实验的使用，都有助于提高诊断。此外，由于发作间期癫痫放电没有一个客观的判定标准，即使经验丰富的EEG专家之间也会对发作间期放电的判读存在分歧，因此EEG的解释要受到判读者的主观性限制。在癫痫患者中，EEG能够记录到特征性的癫痫放电波形，包括棘波、尖波、多棘波、棘慢波等，通过对这些癫痫波时域、频域和空域(空间分布)分析有利于诊断癫痫、区分癫痫类型。其中有关时域和频域的分析要注意参考电极的影响，不同的参考电极可能得到不同的结果，新近出现的零参考技术可以起到规范相关分析的作用。精确定位癫痫放电的关键在于确定癫痫放电的起源区，特别是对于考虑手术的患者更有价值。发作间期、发作期的EEG记录以及侵入性皮层EEG记录的综合运用，对癫痫放电起源区的定位更有价值。特别是对于起源区很靠近语言皮层的情况，皮层记录既可以确定致痫区的范围，也可以区分起源区与语言皮层的边界，更好地保护患者的语言功能。

结构磁共振成像

MRI的主要依据是核磁共振这一物理现象，当人体至于强静磁场状态下，人体组织内的氢质子被磁化产生宏观纵向磁化矢量，在静磁场中给予的射频脉冲将改变这种宏观纵向磁化矢量，进而这些质子发生弛豫辐射出射频信号。成像系统通过收集射频脉冲和人体组织内氢质子相互作用的信息，以重建出一份磁共振图像。MRI能够对多个组织参数进行成像，如T1、T2、质子密度、流速等等，综合利用这些参数，MRI能够很好地显示人体不同的组织，特别对于软组织具有较好的对比度，能够很好地区分脑灰、白质和神经核团。因此，MRI对于癫痫大脑的成像具有重要意义。

在癫痫中MRI能够显示大脑中结构的异常，如海马硬化、灰白质异位症、发育畸形等与癫痫有关联的颅内病灶；特别针对细微病灶的显示优于其他成像技术。例如，仅显示灰白质界限模糊或灰质局部轻微增厚等特征的局灶性皮质发育不良病灶，在MRI成像中也能清楚显示，从而明确癫痫活动的起源。但是对于没有明确病灶和病因的癫痫类型，传统的MRI诊断价值受限。近年来发展起来基于体素的形态学分析(Voxel-basedmorphometry，VBM)能够在像素水平逐一分析结构特征。目前VBM已经应用于癫痫研究中，例如，有研究应用VBM在颞叶癫痫中，发现海马、扣带回、丘脑等区域灰质的损害。在传统MRI表现为阴性的特发性癫痫的大脑中，VBM也发现了细微的结构异常。这些VBM发现的结构异常能够反映癫痫的起源区，最近，我们在伴有中央颞区棘波放电的儿童良性癫痫研究中发现双侧顶下小叶和辅助运动区存在脑灰质体积增加，反映伴有中央颞区棘波放电的儿童良性癫痫的活动起源。在IGE中，Bernhardt等发现丘脑体积的降低以及广泛大脑皮层变薄。但是不同研究组基于VBM的分析结果还是存在一些不一致的发现，如Betting等在失神发作癫痫患者中发现丘脑体积增加。有些矛盾的结果需要收集更多的癫痫患者或者多医学中心的联合研究来佐证，以获得可以重复的更真实的结果。尽管这些结果不一致，但也证实了皮层-丘脑环路中的脑灰质存在异常，能够在一定程度上反映IGE的病理生理机制问题。当然，另外一种可能是这些原因不明的不同类型的癫痫对于皮层-丘脑环路脑结构的细微改变具有一定的不确定性，精炼癫痫的亚型进行研究有助于发现一致的结果。

扩散张量磁共振成像

扩散张量磁共振成像(DiffusionMRI)是目前唯一能够在活体上直接测量分子位移扩散技术，能直接反映分子的可游动性。扩散张量成像(Diffusiontensorimaging，DTI)是利用不同组织内水分子扩散特征的差异来进行成像的方法。扩散特征描述的是水分子随机热运动的物理现象，即布朗运动。水分子在纯净的液体中自由扩散，具有各向同性，扩散的平均距离与平均温度和液体性质有关。在大脑内，脑脊液中的水分子具有各向同性的扩散运动，但是在脑实质中水分子的扩散运动不仅要受到组织细胞本身特征(如依附在蛋白质分子周围构成水化层的结合水)的影响，也受到细胞内部及外部结构排列的影响，如细胞膜、髓鞘、白质纤维束等。这些受到约束的水分子的扩散运动更倾向于束缚纵向，而很少向束缚的垂直方向运动。这种有方向依赖性的扩散称为各向异性。Basser等在年提出了应用多扫描方向的扩散张量成像方法来检测组织内水分子的扩散情况。通常用来描述扩散特征的两个主要的指标是部分各向异性(Fractionalanisotropy，FA)和表观扩散系数(Apparentdiffusioncoefficient，ADC)。FA主要反映的是水分子活动方向，ADC反映的是水分子的扩散活动能力，ADC又通常由三个相互垂直方向上扩散系数的均值，即平均扩散系数(Meandiffusion，MD)来刻画。在大脑中不同的组织内水分子的扩散特征差异是扩散成像的基础，尤其在大脑白质中具有重要意义。DTI能够根据扩散的方向及能力实现对白质纤维束的观察、追踪，对于白质的生理及病理改变比较敏感，被广泛应用于脑发育、退变及神经精神疾病的研究中。

在癫痫中，以前的研究认为DTI有助于癫痫病灶的定位。Rugg-Gunn等对部分性癫痫的研究发现在癫痫起始区存在DTI参数异常，认为DTI可以帮助明确癫痫起因。因此，DTI可以提供超出其他传统结构检查方式的独特定位信息，有助于术前评估。在颞叶癫痫中也发现海马和丘脑的扩散参数异常提示在部分性癫痫中除了癫痫灶之外，丘脑也发生了微结构的变化。在IGE中也发现有丘脑、壳核、尾状核等皮层下神经核团的FA和MD值的改变。这些扩散参数的改变提示组织结构破坏和细胞外空间膨胀，可能反映了与癫痫相关神经元损伤所致的微结构改变。

由于DTI能够在活体上呈现白质纤维束的方向和集成度，在癫痫中，DTI也被用来评估白质纤维束的特征。在颞叶癫痫中有研究，报告边缘系统中的扣带回和穹窿内水分子扩散异常。Powell等还发现在内侧颞叶癫痫患者中，与语言区相连白质纤维束出现异常，这一现象可能反映了在颞叶癫痫患者语言功能的重组。在大鼠失神癫痫模型中，应用DTI研究发现胼胝体前部白质出现DTI参数异常，根据不同癫痫模型间的对比研究者还建议DTI可以作为一个无创的生物学指标来监测治疗效果。此外，DTI能够无创地实现运动通路(皮层-脊髓束)、语言通路、视觉通路等成像，在癫痫手术中，这些重要通路的预先确定有助保护患者的重要功能。

功能磁共振

人体组织中，氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白因分子结构的不同而呈现出不同的磁性特征，氧合血红蛋白具有抗磁性，而脱氧血红蛋白具有顺磁性。因此，组织中脱氧血红蛋白是一种天然的内源性磁共振成像对比剂。年Ogawa等发现了血氧水平依赖(Bloodoxygenationleveldependent，BOLD)现象。当区域神经元被激活，脑组织氧代谢增加由此产生的脱氧血红蛋白也增加，但是由于血管扩张和血流的显著增加，而导致了局部的脱氧血红蛋白浓度下降，这时BOLD信号显著增高。BOLD敏感的fMRI就是根据这个原理，检测伴随有脑血流变化的血氧变化来达到间接地反映神经元活动的目的。目前作为一种无创的方法，BOLD-fMRI是应用最广泛的一种fMRI检测模式。在癫痫fMRI数据采集过程中需要考虑两个影响数据质量的问题：抗癫痫药物(AEDs)和患者的状态。AEDs要影响脑内的代谢活动，从而影响癫痫患者的脑网络连接，因此最佳的选择就是以未服药的新诊断癫痫患者作为研究对象；对于已服药的癫痫患者，在伦理许可的情况下可以考虑在数据采集前24h不服用AEDs，以降低药物对脑网络连接的影响。在IGE中，SWDs对全脑神经元活动具有一个同步化过程，这将对脑网络活动具有明显的影响，因此对于研究设计要考虑发作活动对发作间期脑网络连接的影响。癫痫发作具有不可预测性，对于发作期数据的收集具有较大难度。但在发作期fMRI数据采集过程中应慎重使用诸如闪光刺激、过渡换气等临床常用的诱发实验，因为这些诱发实验会对BOLD信号产生额外的影响。

在癫痫的fMRI研究中，语言和记忆相关的功能网络是最常见的研究对象。这些研究主要着眼于语言或记忆功能的偏侧性定义，对于研究癫痫患者，特别是颞叶癫痫患者的语言或记忆功能重组具有非常重要的意义。目前这类研究主要是利用不同的刺激模式激活大脑的相关区域，即任务相关的fMRI成像技术，获得相应功能的脑区；由此研究相应功能的偏侧性以及功能区重组特征。有意思的是利用这种无创技术定义语言功能偏侧性，与通过侵入性的颈内动脉戊巴比妥实验(Wada实验)的结果高度一致。英国癫痫学专家Richardson预测在不久的将来，语言或记忆任务的fMRI提供的无创手段很可能取代Wada实验。

静息态fMRI成像技术是另一种常用于临床研究的fMRI技术。由于其不需要患者执行任何的外界任务，在临床上具有较好的可操作性，因而得到了广泛应用。在癫痫中，利用静息态fMRI技术能够获得大脑局部的脑BOLD活动状态，有助于癫痫放电的起源和癫痫机制研究。目前，静息态fMRI研究中，局部区域一致性(RegionHomogeneity,ReHo)、低频振荡幅度(Amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF)和功能连接密度(Functionalconnectivitydensity,FCD)是较为常用在像素水平进行分析的指标。Zhang等在内侧颞叶癫痫中发现海马区存在ALFF的改变，提示局部ALFF值能够反映癫痫活动的起源[26]。在家族性癫痫中，Wang等新近发现，ALFF改变的区域能够反映癫痫活动机制[27]。Zhong等在全面强直阵挛发作的癫痫中发现小脑-丘脑-皮层通路的ReHo值异常，提示发作间期癫痫活动对这个环路的效应[28]。FCD是近几年新发展起来的局部功能连接指标，刻画每个像素对全脑所有体素间的功能连接特征，以连接体素个数(度)的形式来反映该体素的功特性质。有研究在心因性非癫痫性发作的患者中发现注意、情感和感觉运动系统有显著FCD改变，这有助于反映该类患者的精神症状[29]。近年来，Dong等发展了一种新的指标，刻画局部神经活动的四维一致性(Fourdimensionalconsistencyoflocalneuralactivity,FOCA)指标[30](集成在线免费工具包NIT中，