原发性干燥综合征相关肺间质病变治疗的研究

干燥综合征（SS）

干燥综合征（SS）是常见的系统性自身免疫性疾病，按其是否合并其他结缔组织病分为原发性干燥综合征（pSS）和相关性干燥综合征（sSS）。将仅有干燥综合征特征又不合并其他结缔组织病的称为pSS。干燥综合征以累及外分泌腺为主，尚可有其他内脏器官受损而出现多系统损害。

肺是SS最常累及的器官之一，pSS患者相关性肺间质病变（ILD）发生率可达9％～75％。pSS-ILD的发病机制不明确。有学者认为可能是pSS的自身免疫反应激发了机体的炎症反应，导致肺间质及肺泡炎性细胞大量聚集，引起肺泡上皮的损伤。炎症和上皮损伤引起肺泡巨噬细胞活化，引起淋巴细胞、中性粒细胞浸润。随后，炎症细胞释放细胞因子和炎症介质，比如血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β１（TGF-β）、白细胞介素（IL）1、IL-6、IL-１8、金属蛋白酶（MMP）等可进一步诱导炎症细胞浸润，并诱导纤维母细胞增殖，促进其合成和释放胶原纤维，产生大量的细胞外基质蛋白并填充于肺内，导致肺纤维化持续进展。pSS-ILD的病理基础是淋巴细胞在肺间质进行性浸润，腺体上皮先增生，随后萎缩，最后增生的纤维组织取代腺体上皮所致。pSS-ILD早期治疗效果较好，但是因发病隐匿，容易被临床忽略。病程后期可出现肺间质纤维化、呼吸衰竭，甚至死亡。对于pSS-ILD的治疗是经验性的，尚无共识。本文就pSS-ILD的药物治疗情况予以综述，希望对该病的治疗有所帮助。

目前pSS-ILD的治疗主要针对改善患者外分泌腺体功能和延缓肺间质病变两个方面。针对前者的治疗主要包括人工泪液、M胆碱能受体激动剂。而针对ILD的治疗主要包括中医药、激素、免疫抑制剂、生物制剂以及抗肺纤维化药物。

改善外分泌腺体功能的药物

SS主要累及以泪腺和唾液腺为主的外分泌腺体，病理改变是淋巴细胞和浆细胞浸润外分泌腺体，导致腺管泡破坏、导管萎缩、腺体细胞凋亡，引起患者泪液、唾液分泌减少，导致口干、眼干、龋齿等症状。

1.人工泪液

*图片来源于网络

具有润滑、稳定泪膜、促进角膜上皮延伸及损伤修复的作用，通过替代腺体分泌以改善患者眼干症状。人工泪液的使用应该个体化，针对患者具体病情选择不同成分及浓度的人工泪液。常用的主要有0.5％羟甲纤维素液、透明质酸钠滴眼液等。

2.M胆碱能受体激动剂

通过刺激腺体增加唾液流量和泪腺的分泌，改善患者口眼干症状。常用的药物有匹罗卡品、西维美林。

延缓肺间质病变的药物—免疫抑制剂

1.他克莫司

炎症的激活和细胞因子的高表达始终贯穿于pSS-ILD发生、发展的整个过程。

作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂的药物，他克莫司不但可以通过抑制中心粒细胞的迁移和NF-ΚB转录激活，抑制胶原蛋白的合成以及细胞因子（TGF-β、TNF-α、IL-１β、IL-２）表达，而且还能通过抑制MCP-１和杀伤细胞的活性延缓ILD进程。

在一项回顾性病例研究中，26例CTD-ILD（包括4例pSS-ILD）患者接受口服他克莫司（0.mg／kg，2次／d或者3mg／d）联合糖皮质激素（初始给予甲基强的松龙mg／d，静脉滴注3天，连用2周；随后给予口服泼尼松10mg／d维持）治疗。经治疗12个月后，除1例患者因肌肉抽搐终止治疗，其余25例患者的肺功能、运动耐量均明显改善，没有严重不良反应出现。

2.吗替麦考酚酯（MMF）

有学者认为淋巴细胞浸润肺间质从而导致肺纤维化参与了pSS-ILD的发病。MMF口服后在体内转化为麦考酚酸，麦考酚酸通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤单核甘酸脱氧酶从而阻止淋巴细胞增殖。

MMF对淋巴细胞具有高度选择性，可选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖通过抑制表面黏附分子的合成发挥免疫抑制的作用。

MMF在治疗CTD-ILD领域显现出了一定的安全性和有效性。

国外一项研究中纳入包括４例pSS-ILD在内的２８例CTD-ILD患者，给予MMF治疗后，患者肺功能均好转，MMF显示出良好的安全性和耐受性。

3.环磷酰胺（CYC）

研究表明，在pSS-ILD中TNF-α、TGF-β能促进肺泡内皮细胞坏死，刺激成纤维细胞合成纤维蛋白导致ILD病变。CYC是治疗CTD-ILD的经典用药，是一种强有力的免疫抑制剂，主要作用机制是同时抑制T、B细胞数量和功能，抑制、消除自身抗体，抑制TNF-α、TGF-β和MMP-9等细胞因子达到抗肺纤维化的治疗作用，起效缓慢，但作用持久。在一项药物疗效对比的研究中发现使用CYC序贯疗法治疗pSS-ILD［CYC8~12mg／（kg·d）静脉滴注，每3周连续治疗2天，每3个月1个疗程，总疗程2年比单用GC效果好。

一项随机、双盲的对照试验证实，相对于安慰剂、麦考酚酯，CYC治疗CTD-ILD患者的总体死亡率及生活质量相对于其他两组差异虽然无统计学意义，却能明显的改善呼吸困难的症状。吴薇等曾报道过1例pSS以急进性肺间质病变为主要表现的临床病例：该患者先后接受甲基强的松龙mg／d，静脉滴注3天，随后改为泼尼松（60mg／d）＋复方环磷酰胺片（mg／d）口服，经治疗后患者呼吸困难得以明显缓解，胸部影像学好转。该病例说明将CYC和GC联合治疗pSS-ILD可能取得更佳的疗效。但是在使用CYC的同时还必须