高泌乳素血症与生殖的若干问题二

目录

第一节泌乳素分子和生理一．泌乳素基因二．泌乳素基因的调控三．泌乳素分子多态性及异构体生物活性四．受体和信号传导五．泌乳素细胞六．泌乳素调节（一）泌乳素分泌的自调节和旁分泌机制（二）泌乳素抑制因子（三）泌乳素释放因子（四）神经递质和泌乳素分泌调节（五）促生长激素神经肽（六）外周血的激素七．泌乳素合成、释放和清除八．泌乳素分泌的节律和生理变化九．泌乳素的功能十．泌乳素和免疫系统第二节高泌乳素血症原因和临床表现一．高泌乳素血症生理性原因（一）妊娠（二）哺乳（三）运动和锻炼（四）应激和其他刺激因素二．高泌乳素血症病理性原因（一）药物（二）下丘脑紊乱（三）垂体瘤（四）系统疾病（五）局部因素（六）多囊卵巢综合症（七）特发性高泌乳素血症（八）细微的泌乳素变化和一过性的高泌乳素血症（九）异位泌乳素分泌第三节临床表现和诊断一．高泌乳素血症的临床特点（一）生育期妇女（二）绝经后的妇女（三）男性二．高泌乳素血症的诊断和检查第四节高泌乳素血症对生殖内分泌和代谢系统的影响一．下丘脑和垂体二．卵巢和类固醇激素合成三．雄激素四．睾丸生殖和男性性功能五．子宫六．高胰岛素血症和胰岛素抵抗七．骨密度八．发育延迟第五节泌乳素相关不孕症和高泌乳素血症的治疗一．高泌乳素血症性不孕症二．高泌乳素血症性不孕症的治疗三．高泌乳素血症的药物治疗（一）多巴胺受体激动剂（二）疗效（三）副作用及其控制四．妊娠期间泌乳素瘤的风险和处理第六节辅助生育技术中相关的泌乳素

七．泌乳素合成、释放和清除

像其他细胞分泌肽性激素一样，泌乳素的合成和分泌也要经过如下的过程，包括受体激活、第二信使生成、基因转录等等。在激素合成包装完成进入分泌颗粒以后，泌乳素在释放以前储存在细胞浆里面。一旦受到促分泌的因素的刺激，泌乳素细胞便从可释放池里稳定的释放泌乳素，新合成的泌乳素再来补充泌乳素的可释放池和储存池。

泌乳素以可变幅度脉冲式的间歇性分泌泌乳素，这种模式对于泌乳素的基础水平有很大的影响。人对泌乳素的清除率是和人体表面积相关的。泌乳素的平均的清除率大约是40到50ml/min/m2,没有性别的差异。估计每日的泌乳素分泌量大约是μg，但是考虑到夜间睡眠以后血清泌乳素水平会更高一些，所以说泌乳素真是的分泌量还要高一些。

I标记的人泌乳素分子在血清中的清除速率是呈多级指数关系，开始的时候半衰期为50到60分钟，这个数值是以前估计的三倍。因为泌乳素分子有多态性，还应该进一步研究各种形式的清除率。

八．泌乳素分泌的节律和生理变化

泌乳素分泌的模式和GH的很相象，具有生物节律性，正常妇女在睡眠时泌乳素水平升高，主要表现为出现一系列分泌波，每天有13到14个峰值。在睡眠开始以后60到90分钟泌乳素分泌的脉冲幅度开始增加；第二次增加是在非快眼动相睡眠中，然后降低直到下一次REM睡眠前。使得泌乳素基础水平增高，凌晨时达最高峰，醒时开始下降，醒后的刚开始的一个小时里面血浆的泌乳素水平迅速的降低,大约在上午九时到十一时的泌乳素水平最低。当人保持清醒状态使得睡眠－清醒周期反转，那么泌乳素水平在人清醒时不会增高，而一直等到睡眠开始的时候才会出现上升。泌乳素在白天的分泌是变化而没有节律的，但是仍然受到睡眠的影响，青春期前、青春期的男女以及成年人，在白天睡眠的时候也出现泌乳素的周期性分泌。有趣的是，如果白天的泌乳素分泌是由睡眠诱导的，那么即使受到一些其他的生理影响，其升高的程度仍然会持续持续下去。但是白天出现泌乳素分泌的节律的意义和不清楚。睡眠时高活性的泌乳素比例增加，雌激素能构增加生育期妇女夜间泌乳素的分泌量。近来又发现男性和女性都存在着不依赖于睡眠的泌乳素分泌节律。女性节律性的幅度要高于男性，主要存在于卵泡期和黄体期。

在中午标准摄食以后，会出现泌乳素和肾上腺皮质激素的共同升高。但是在摄入晚饭和早饭以后，不出现这两种激素水平的升高。并且午餐所引起的这两种激素的分泌与是否进早餐无关。还有，午餐的成份不同也对泌乳素的分泌有影响。高蛋白的饮食较碳水化合物饮食能引起更多的泌乳素分泌，高脂肪性食物对于泌乳素的分泌是选择性的。服用L-酪氨酸、L-色氨酸、5-羟色胺酸也会引起泌乳素和皮质激素的显著增多，这提示可能是高蛋白饮食中的活性成份。灌注L-精氨酸也能诱导泌乳素水平的快速的升高。阿托品或纳洛酮进行阻断胆碱能或阿片受体阻断，不会影响进食诱导的泌乳素释放。假食也不引起泌乳素分泌的变化，说明头－迷走通路并不发挥作用。高蛋白的午餐能给肠道和脑提供合成神经递质的物质，使得中枢神经系统的儿茶酚胺和5-羟色胺的合成变化，进而影响了下丘脑对泌乳素和皮质激素分泌的调节。在能影响下丘脑－垂体分泌泌乳素的胃肠激素中最有可能的是胆囊收缩素。

年龄和性别也是导致泌乳素水平差异的因素。胎儿血清的泌乳素水平仅轻度的高于成年人（20ng/ml），人胎儿的垂体在妊娠12周的时候开始出现泌乳素的合成、储存和释放，在宫内的最后几周更加明显。还有人报道，在胎儿妊娠18周时泌乳素细胞中才能发现泌乳素的存在，在22周以后泌乳素的量明显的增加。分娩时，脐静脉的泌乳素浓度时高于母体血清的。无脑儿血清和泌乳素细胞中的泌乳素水平和正常的儿的是一样的。无脑儿之所以泌乳素分泌正常可能是因为泌乳素细胞和下丘脑是分离的，同时高水平的雌激素对胎儿垂体的泌乳素细胞有直接的刺激作用。羊水中的泌乳素水平要明显的高于成年人血清水平。新生儿的泌乳素水平也是增高的，大约是ng/ml。但是在出生后会迅速的下降，出生一周后降至正常。男女在青春期以前的泌乳素水平都是比较低的。当女性进入青春期，血清雌激素水平开始升高以后，泌乳素水平也跟着作轻度的升高，一直达到成年女性的水平。但是青春期男孩并没有这样的现象，一直到成年其泌乳素水平始终是低于女性的。一些研究发现，泌乳素浓度在月经中期时达到高峰，并且在黄体期一直维持着高水平，泌乳素的这种现象和雌激素相类似。在月经周期中，雌激素高水平的时候同时有高泌乳素水平的现象，并且泌乳素脉冲式的分泌幅度也有增加。而其他的研究没有发现这种变化。在黄体期泌乳素对TRH的反应强度要比卵泡中期的高。妊娠期间，母体泌乳素水平的升高最早出现于妊娠第八周，到分娩的时候，泌乳素浓度大约是ng/ml。产后PRL明显下降，如果产妇不进行母乳喂养，那么泌乳素水平在2到3周内会降到正常水平。哺乳者，PRL分泌升高将持续一段时间，且哺乳后还有一段时间上升，于产后3~4月恢复正常。哺乳期每一次的吮吸都会引起泌乳素的大量释放。绝经以后，泌乳素水平没有明显的变化，但是有研究发现，75岁以后泌乳素的水平会有一定的升高，这与年龄增加而多巴胺能神经元的活动降低是一致的。据报道，高龄的糖尿病患者泌乳素水平是显著增高的。

围分娩期妇女的泌乳素分泌表现出了明显的多相性，剖腹产的妇女却没有这种现象。在分娩发动的前两个小时，一直升高的泌乳素水平会降低最低值，而在分娩和分娩后的很短的一段时间里还会出现一个泌乳素分泌的高峰。这种泌乳素的多相分泌与其他类固醇激素的变化无关，包括皮质激素。对于这种现象的机制目前我们只知道在分娩发动的时候，结节漏斗的多巴胺能的活动会出现一过性的升高和降低，也可能和分娩发动时中枢性催产素的释放有关，因为有实验证明催产素可以抑制鼠类的泌乳素释放。

九．泌乳素的功能

从进化的角度来看，泌乳素作为一种泌乳激素，对于某些物种的繁衍和存在是不可缺少的。没有了泌乳将会导致所有的哺乳动物灭绝。泌乳素分子及其受体在不同的物种具有保守性，并且在下丘脑、垂体、乳腺、卵巢、肾上腺、及肝肾等多种组织都存在着PRL受体。但是泌乳素在不同的物种所起的作用是不同的，可以维持黄体，调节体液和电解质的平衡等等。有实验表明适量的泌乳素是妊娠黄体发育的必要物质。

在人类，泌乳素的基本作用是刺激乳腺泌乳。乳腺中乳汁的生成需要多种激素的级联反应作用。泌乳素是控制乳汁生成的关键性的激素。起初乳腺导管的生长需要雌激素、GH、糖皮质激素的协同作用。而乳腺小叶的发育必须有泌乳素存在下受到雌激素、孕激素刺激才会开始的。乳腺合成乳蛋白、脂肪等是由泌乳素调节由GH、胰岛素、皮质激素促进的。很多实验发现GH有促乳汁生成的作用，这可能和GH既能和GH受体结合也能和泌乳素受体结合的缘故。如果有Zn2+的存在，GH和细胞外部分泌乳素受体的亲和力可以提高倍。妊娠的时候，高水平的泌乳素、皮质激素、胎盘泌乳素、雌激素、孕激素共同刺激乳腺泌乳组织的发育，但是乳汁生成很少并不出现泌乳现象。这可能和孕激素对乳汁生成有抑制作用导致的：孕激素能降低泌乳素对其自己受体的上调效果；孕激素还能抑制雌激素受体的数量。皮质激素与其受体的结合作用能被孕激素抑制，可能也和其抑制泌乳素有关。实验发现，皮质激素能使乳腺中酪蛋白的mRNA的水平升高，而使用孕激素这种作用受到了拮抗。分娩以后雌孕激素的水平迅速的降低，使得泌乳素受体的数量迅速增加，而后乳汁生成和泌乳开始。

通过转基因技术，使得一些细胞表达泌乳素受体，然后使用GH或者泌乳素来刺激这些细胞，发现这些细胞可以表达两种乳蛋白基因－β-乳球蛋白和β-酪蛋白，并且呈剂量依赖关系。糖基化泌乳素分子和非糖基化泌乳素分子对于激活β-酪蛋白启动子的作用效果是相同的。研究还发现哺乳期妇女血浆泌乳素水平的高低和乳汁的合成率是没有联系的，这里所谈的乳汁合成包括泌乳时和哺乳期的总量。理想的泌乳主要是取决于吮吸的次数而不取决于吮吸时间的长短。

胰岛素和胰岛素样生长因子对于乳汁生成和泌乳也起到了一定的作用。实验还发现生理浓度的IGF-Ⅰ（ng/ml）就可以使泌乳素诱导的乳汁生成作用显著的提高。乳腺组织中存在着胰岛素受体和IGF-Ⅰ与IGF-Ⅱ的受体，哺乳期伴随着IGF-Ⅰ受体选择性的上调。而Ⅰ型IGF受体和IGF-Ⅰ有很高的亲和力，与胰岛素和IGF-Ⅱ的亲和力却很低。IGF-Ⅰ和胰岛素都能刺激酪蛋白的合成，但是前者强度是后者的10到20倍。GH受体在乳腺组织中没有发现，但是GH却能够增加牛的产乳量。而且，GH治疗以后可以引起IGF-Ⅰ水平的升高，这也许可以解释GH增加牛乳产量的现象。

一些物种中，泌乳素分子在乳腺外的作用主要是调节渗透压。现已经证明，人的羊膜，恒河猴胎肺组织、肾上腺组织和肝组织都有泌乳素的结合位点。给恒河猴羊膜腔内注射牛的泌乳素，会导致羊水的容量减少一半，并且能够维持24小时。因此说，局部产生的泌乳素可能参与了羊水和胎体的渗透压与免疫功能的调节。尽管有与此相反的报道，认为泌乳素在人类不发挥渗透压调节的作用。但是人生蜕膜组织产生PRL，主要进入羊水中，羊水高浓度的泌乳素提示在人类个体发育的宫内期，泌乳素发挥了调节渗透压的作用。

泌乳素在胎儿的生理作用也是不明确的。泌乳素受体在人类胎儿组织分布上有差异，这提示可能和胎儿宫内发育和器官分化有关，可能是宫内胎儿发育生长的促进剂。有实验发现泌乳素参与了胎儿肾的渗透压调节和肺的成熟。鼠类实验发现，高泌乳素血症可以通过肾脏的分泌导致水、钠、钾的降低。在人类胎儿也有间接的实验证明泌乳素参与了水盐代谢的平衡。羊水中泌乳素分子以糖基化泌乳素为主，并且和免疫球蛋白可以共价结合。由此有人提出糖基化泌乳素－免疫球蛋白可以通过胎盘的免疫球蛋白通道，使得泌乳素从羊水到达胎儿，在胎儿泌乳素水平很低的时候刺激其胸腺激素的分泌。

十．泌乳素和免疫系统：

泌乳素在免疫系统也起着一定的作用。在动物模型中，泌乳素可以导致T淋巴细胞克隆性的增长，并且还发现了这类细胞具有泌乳素受体。在人类中，是否也是这样，泌乳素是否对于淋巴细胞的增殖是必须得，或者其在这个过程中的重要性任何，都需要作进一步研究。人们对神经内分泌与免疫系统之间的作用已经认识二十多年了。只有神经系统、内分泌系统和免疫系统共同作用才能维持内环境的稳定。合成代谢的激素比如GH、PRL、IGF等，不但在调节生长发育、代谢、组织修复中发挥作用，而且对于免疫系统的发育、维持、修复和功能的正常发挥也有重要的整合作用。免疫反应也同时受到局部产生的细胞因子的调节。对发育缺陷鼠的实验发现，泌乳素能使它们萎缩的胸腺和缺陷的免疫功能得以恢复。除了泌乳素细胞能分泌泌乳素以外，免疫细胞也能够释放泌乳素起到细胞因子的作用，主要是T细胞和胸腺细胞分泌泌乳素。这些泌乳素可以作为细胞因子通过自分泌和旁分泌机制调节淋巴细胞的反应。泌乳素和GH以及生长抑素一样，能刺激胸腺细胞发育和免疫活性细胞的成熟。垂体的泌乳素和免疫细胞的泌乳素都受到免疫因子的调节。淋巴细胞合成泌乳素要受T-细胞调理素的诱导。在体实验还发现，免疫系统受到刺激以后，垂体分泌泌乳素增加。患高泌乳素血症和低泌乳素血症的鼠都存在着免疫抑制的现象。因此循环血中保持生理水平的泌乳素浓度，对于免疫系统功能的维持是必须的。一般认为，鼠类中低的泌乳素水平表现出免疫功能的抑制；高的泌乳素水平表现出免疫功能的增高。

在人，胸腺细胞会产生一个23到24kDa大小的泌乳素分子，而外周血淋巴细胞产生的为27kDa大小。两种细胞都还能产生一11kDa大小的泌乳素分子，伴随着大的泌乳素分子一起分泌出来。24kDa和11kDa大小的泌乳素分子在体外实验中都具有生物活性，但是在体内的具体作用还有待进一步的探讨。

有趣的是，32例各种恶性肿瘤中发现8例表达泌乳素但不分泌泌乳素。另一个研究发现28例急性粒细胞白血病病人中，有16例有血清泌乳素升高的现象。在垂体外的一些组织中，还发现存在泌乳素样的mRNA。这些位点还发现有多种泌乳素分子的异构体，可能和转录后的修饰有关。曾经在外周循环血的单核细胞中发现60kDa大小的泌乳素分子，其是不同于血清中二聚体形式的。究竟哪一种泌乳素分子介导了淋巴细胞的信号传导，还没有统一的说法。已知在细胞周期中，24kDa大小的泌乳素分子介导了由IL-2细胞因子刺激所引起的T淋巴细胞进入S期。总得认为，不同形式的泌乳素分子可能参与了免疫系统的不同的功能。

高泌乳素血症鼠的脾细胞有IL-4和IL-6mRNA高表达的现象；泌乳素瘤患者还有血清IL-2水平降低的现象。使用溴隐亭治疗以后，IL-2的水平能够恢复正常。循环血中高的泌乳素水平会抑制CD8细胞的功能，使得产生自身抗体的B细胞克隆激活。泌乳素的水平变化可以被认为是免疫异常的提示。

泌乳素也参与了淋巴细胞的成熟和活化。丝分裂素人引起的T淋巴细胞增殖反应可以被泌乳素抗血清所抑制。

研究发现，淋巴结Nb2细胞系、B和T淋巴细胞、NK细胞、淋巴/髓样白血病细胞系等都有泌乳素受体。根据受体亲和力的研究，认为生理水平的泌乳素就可以对这些细胞产生作用。另外，胸腺细胞和骨髓细胞都表达较高密度的泌乳素受体。最后，泌乳素受体属于造血受体超家族的成员，这个超家族还包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-6I、L-7、GH、粒－巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素等。

伴有类风湿性关节炎的妇女在妊娠期关节炎的症状常常缓解，但是在产褥期却常常复发，这主要是因为在这个时期体内是一个高泌乳素和低雌激素的内分泌环境，因而导致了IL-2的释放增加，炎性过程发动。

第二节高泌乳素血症原因和临床表现

一．高泌乳素血症生理性原因

（一）妊娠

妊娠是最主要的生理性原因。孕妇血清中具有免疫活性的泌乳素水平逐渐升高直到分娩，研究表明分娩前的泌乳素平均值是ng/ml，最高点达到ng/ml，分娩六周以后血清的泌乳素水平就可以恢复正常。这种高泌乳素血症可能和妊娠时候极高的血清雌激素水平的刺激以及垂体泌乳素细胞肥大与增生有关。妊娠后期垂体增大，差不多是正常大小的两倍，主要是因为泌乳素细胞在此时的数量和体积都有增加。这就是所谓的妊娠细胞，以前也称为嫌色细胞，此时肥大、增生并且具有很高的分泌活性。

妊娠期间，泌乳素分子的形式也有变化，生物活性高一些的非糖基化泌乳素分子比例升高，在非孕状态，循环血中的泌乳素分子以糖基化为主，妊娠开始以后非糖基化泌乳素分子逐渐升高，在妊娠刚开始前三个月里，糖基化泌乳素分子（分子量为2）仍是主要的形式，到第九个月时，非糖基化泌乳素分子就会超过糖基化泌乳素分子，到了接近分娩时非糖基化的泌乳素分子（分子量为）就是血清中的主要形式了。也就是说作为对妊娠时母体内变化的激素环境，高活性的泌乳素分子比例增加，可能是为哺乳作准备。

妊娠期间母体的垂体，胎儿垂体，都能分泌泌乳素。人的绒毛膜和蜕膜像垂体一样也能独立的合成泌乳素，胎膜和蜕膜都发现存在着泌乳素受体。妊娠期蜕膜是产生泌乳素的主要部位，这部分泌乳素主要进入到羊膜腔，使得羊水的泌乳素浓度在妊娠第六个月时可以高达0ng/ml。有趣得是羊水中泌乳素峰值是出现在妊娠的4到6个月，而此时母体和胎儿的泌乳素浓度都是相当低的。垂体功能低下的病人在妊娠过程中血浆较低的泌乳素水平并没有升高，这说明蜕膜产生的泌乳素并不进入到母体循环中。蜕膜PRL和血清PRL在基因结构和生物学、化学和免疫学方面完全相同，但其调控和垂体PRL不同，多巴胺增强剂及拮抗剂分别抑制和增加母体血清PRL,但对羊水中的PRL无影响；同时蜕膜组织的体外实验发现，DA、溴隐亭、和TRH对蜕膜PRL也无影响。

在非孕妇女所观察到的泌乳素分泌方式――间歇性和睡眠诱导，在妊娠妇女中仍然存在，中午由午餐诱导的泌乳素分泌峰在妊娠妇女也同时存在，并且峰值更高。但是，在妊娠末期，孕妇的泌乳素分泌不再对外科手术和麻醉有反应。

妊娠时的高泌乳素血症的生理意义，与其伴随的午餐诱导的泌乳素和皮质激素分泌的机理我们都是不清楚的。有实验提示此时的泌乳素可能和脂肪的储存和动员有关，肾上腺皮质激素对其有协同作用。在高泌乳素血症患者，胰岛素的葡萄糖的反应增强，而胰高血糖素的反应受到了抑制。在妊娠时，泌乳素的调节代谢的作用和皮质激素的抗胰岛素和分解代谢的作用共同维持了妊娠时的内分泌稳定。

（二）哺乳

在哺乳的时候，基础的泌乳素水平并不是增高的，到分娩后的三周的时候，泌乳素水平降到了正常泌乳素水平值的上线。哺乳期泌乳现象的维持，主要靠吮吸刺激引起的泌乳素分子的周期性的分泌，就是说乳头刺激对于母乳喂养是必须的。当哺乳开始以后，会出现泌乳素迅速而大量的释放，同时伴随着催产素的间歇性的释放，但是这两者之间是互不依赖的。这种一过性的泌乳素释放，所释放的主要是高生物活性的泌乳素分子，一次释放的含量足以维持乳汁的生成和下一次的哺乳。酒精和尼古丁可以分别抑制泌乳素的分泌和催产素的释放，研究发现这两种物质也可以减弱吮吸诱导的乳汁分泌。

吮吸时产生的感觉信号经过神经传入通路到达下丘脑，引起下丘脑催产素和泌乳素的急性释放。哺乳期妇女泌乳素分泌的增加是可以增强母子之间感情的。乳头神经切除、脊髓损伤或脑干异常的病人不会出现由吮吸所诱导的反应。

乳头刺激产生的信号经传入通路到达视上核与室旁核，然后诱导催产素的释放，这个过程并不伴随血管加压素的共同释放。含有激活素的神经元主要位于孤立核通路，这条通路主要接收内脏（包括室旁核）的感觉信息，实验表明激活素参与了吮吸诱导催产素释放的信号传导。催产素释放以后会引起乳腺腺泡和乳腺导管肌上皮细胞的收缩，使得乳汁泌出。当哺乳期母亲爱抚和护理子女时，间歇性的催产素释放就已经增加了，不一定非得等到吮吸的时候，这可以解释乳汁自溢的现象。这些结果都说明了高级中枢也参与了催产素的释放。更有意思的是，吮吸还能激活c-fos的表达，这是一种转录因子。在哺乳期鼠的孤束核、室旁核、视上核等的儿茶酚胺能神经元里，都能发现c-fos强烈的表达。这些发现提示吮吸激活了多条神经系统。

吮吸除了有助于乳汁的流出，诱导乳汁生成以外，还可以通过抑制GnRH使得妇女闭经和生殖休眠状态。吮吸刺激激活了多种能抑制GnRH脉冲的抑制因素，使得产生泌乳性的闭经。灵长类动物此时对于雌激素的正反馈消失。产后的闭经完全是由于GnRH抑制所引起。分娩几天后的妇女给予脉冲式的GnRH以后会很快恢复垂体－卵巢轴的功能并且出现排卵。吮吸引起的GnRH抑制可能和这些因素有关，①弓状核的DA增加，②5-羟色胺能的激活，③GABA能的激活，④皮质激素释放因子－阿片能的激活。吮吸所致的排卵的阻断有着很重要的生物学和社会学意义，因为这可以使得妊娠有一定的间隔而不用其他的生育控制措施。有学者还发现，GnRH神经元存在着有泌乳素受体，也就是说泌乳素可以直接得抑制GnRH和促性腺激素的产生。

（三）运动和锻炼

1．泌乳素和体育运动高泌乳素血症能够引起女性的月经失调，男性的生精功能异常及性功能障碍等，而体育锻炼又能够引起泌乳素水平的升高，所以受到了人们的