产科抗磷脂综合征诊疗所面临的挑战

抗磷脂综合征（antiphospholipidantibodysyndrome，APS）是一种以动静脉血栓形成、病理妊娠及抗磷脂抗体[antiphospholopidantibodies(aPLs),包括抗β2糖蛋白Ⅰ（anti-β2glycoprotein，β2GPⅠ）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin，aCL）和狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）]阳性为特点的系统性自身免疫病。国内研究报道，APS出现病态妊娠（称产科APS,obstetricalAPS，OAPS）的概率为51%~68.4%，主要表现为胎死宫内和复发性流产（recurrentpregnantloss，RPL）。无论是实验室检查还是免疫病理学方面，OAPS均不同于经典的血栓性APS，且应用经典的APS诊断分类标准可能会延误OAPS的诊断，导致不能有效而及时的治疗。

一、诊断

1.应建立新的诊断分类标准

OAPS与血栓性APS可能有不同的发病机制，两者的临床表现差别较大，且常常单独存在（两者合并存在者仅占2.5%~5%）。根据年修订的Sapporo标准，经典的OAPS需符合以下至少一项临床标准和一项实验室标准，才可确诊：≥1次不明原因的胎龄≥10周的胎死宫内（胎儿形态正常,须经超声或直接检查证实）；或≥1次孕34周前早产（新生儿形态正常），原因:(1)子痫或重度先兆子痫或(2)胎盘功能不全；或连续≥3次孕10周内不明原因自然流产，排除母体解剖、性激素异常及双亲染色体异常所致，且需符合一项实验室标准：≥2次血浆狼疮抗凝物（LA）阳性，间隔≥12周；≥2次血清或血浆中/高滴度IgG和/或IgM-aCL抗体阳性（标准化ELISA，大于普通人群99百分位），间隔≥12周；≥2次血清或血浆中/高滴度IgG和/或IgM型抗β2-GPⅠ抗体阳性（标准化ELISA，大于普通人群99百分位），间隔≥12周。而在最常见的复发性流产（RPL）患者中，完全符合经典OAPS诊断分类标准者仅占10%~15%。

在我们的临床实践中也发现，OAPS及aPL相关复发性流产患者中，aPL的阳性率及滴度均较低，对三大常规检测的aPLs（β2GPⅠ、aCL和LA）均阴性的复发性流产患者，按APS治疗后的妊娠结局多得到明显改善（资料整理中）。Gardiner等也发现，超过50%的临床表现符合OAPS的患者有低滴度阳性的抗磷脂抗体，而部分尚不符合APS诊断标准的“非标准化OAPS患者”（non-criteriaobstetricantiphospholipidsyndrome）在按标准化OAPS治疗后的妊娠结局也得到了明显的改善，因此有必要建立新的诊断分类标准以防止OAPS患者的漏诊，Deepa提出了“非标准化”的OAPS诊断分类标准（见表1），该标准仍需更多的临床试验来验证。

表1.“非标准化”的OAPS诊断分类标准

临床标准

实验室标准

2次不明原因的流产；

3次不连续的流产；

晚期子痫前期；

胎盘早剥，晚期早产；

≥2次不明原因的体外辅助生殖失败

低滴度的aCL或抗β2-GPⅠ抗体阳性

（95至99百分位）；

经典的OAPS临床表现，间断出现aPL阳性

“非标准化”的OAPS诊断分类标准：（1）1条“非标准化”临床标准+2条Sapporo标准的实验性标准；（2）1条“非标准化”实验室标准+2条Sapporo标准的临床标准

2.应扩充抗磷脂抗体谱的检测

研究发现，除LA、IgG/IgM型aCL抗体及IgG/IgM型抗β2-GPⅠ抗体外，与OAPS相关的aPL还很多，医院仍不能或未规范化开展。

与血栓性APS不同，OAPS以阴离子型aPL更常见，如抗磷脂酰丝氨酸抗体（phosphatidylserineantibody，aPS）和抗磷脂酰乙醇胺抗体（hosphatidylethanolamineantibody）。Kitaori等评估了例复发性流产（连续≥2次流产）患者中所检测到的11种aPLs的临床意义后认为，抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体复合物（aPS/PT）IgG应作为复发流产患者的常规检测项目。该抗体复合物与LA有较强的相关性，且与严重血栓、严重妊娠并发症等需强化治疗的高危APS相关。

同样，抗β2GPI结构域1抗体（β2GPI-D1）是针对致病性aPL结合的优势抗原表位的抗体，有LA的活性，且与血栓及不良妊娠显著相关。IgA型抗β2-GPⅠ抗体目前未纳入APS诊断分类标准中，但已被证实与流产、血小板减少、网状青斑、肺动脉高压及癫痫等相关，被纳入了狼疮SLICC（狼疮国际协作组标)新标准。孤立的IgA型抗磷脂抗体阳性在APS中较少见，但对其他aPL阴性、怀疑APS患者的诊断有重要的意义。

总之，为提高OAPS的诊断率，除制定新的诊断分类标准外，还需扩充抗磷脂抗体谱的检测项目，包括抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(aPS/PT）、抗β2GPI-D1抗体、抗IgA-β2糖蛋白I及抗磷脂酰乙醇胺抗体等，并进行规范化的检测，为制定治疗方案提供依据。

二、治疗

1.掌握常规的治疗方案

目前对于OAPS的标准治疗方案为普通肝素或低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）联合低剂量阿司匹林（lowdoseaspirin，LDA）。尤其对于低滴度aPLs阳性或仅有单个aPLs阳性的患者，也许更合适。阿司匹林通过抗栓及促IL-3分泌的作用改善子宫血流，并促进胚胎着床和胎盘生长[18,19]。而单独用阿司匹林的疗效仍有争议。肝素用于治疗OAPS的机制除了抗凝作用外，它还有抑制NK细胞毒性、防止aPL诱导的滋养层炎症和滋养层细胞死亡、抑制补体活化、减少β2-GPⅠ在组织的沉积及调节炎症反应等。目前LMWH和LDA的联合应用极大地改善了OAPS的妊娠结局，使活产率达78%。根据患者有无血栓史选择预防或治疗剂量的低分子肝素，相关推荐的治疗方案见图1。应强调的是，低剂量阿司匹林应在孕前4周开始使用，孕后应尽早使用LMWH。

图1.APS患者抗栓治疗方案

2.应寻找难治性患者的最佳方案

经过正规的肝素联合阿司匹林治疗，仍有约22%的OAPS患者出现流产等不良妊娠事件，对于这类难治性OAPS患者需寻找新的治疗方法。以下人群均可能为常规治疗无效的高风险人群：同时有血栓病史和不良妊娠史者；合并系统性红斑狼疮及其他自身免疫病者；三大常规检测的aPLs（β2GPⅠ、aCL和LA）均阳性。这些患者的初始治疗应予强化方案。

我们的序贯治疗方案在参考国外文献基础上，根据药物的有效性、毒性大小及价格等因素，进行了适当修改，并应用于临床实践，获得了超过90%的妊娠成功率（资料整理中，见表2）

表2难治性OAPS的序贯治疗方案

步骤

治疗方法

第一步(常规)

孕前4周服小剂量阿司匹林,孕后尽早用低分子肝素，补充VD

第二步

第一步+羟氯喹或小剂量激素或双嘧达莫

第三步

第一步+羟氯喹+小剂量激素和(或)己酮可可碱和或辅酶Q10

第四步

第一步+羟氯喹+小剂量激素+孕前用抗TNF制剂,孕后用丙种球蛋白

第五步

第一步+羟氯喹+小剂量激素+血浆置换或免疫吸附+丙种球蛋白

第六步

第一步+羟氯喹+小剂量激素+其他如补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)、美罗华等

国外研究及我们的临床实践均发现，很多复发性OAPS患者有维生素D的缺乏，应注意补充。维生素D可减轻滋养层细胞内抗磷脂抗体诱导的细胞炎症反应，且能抑制低分子肝素诱导的抗血管生成因子可溶性fms相关酪氨酸激酶1的释放，有辅助免疫耐受的作用。

糖皮质激素可抑制补体激活、降低NK细胞数量、上调HLA-C、HLA-E和HLA-G表达，减轻母体和胎儿间的炎症反应，但通常主张小剂量使用，因大剂量糖皮质激素（0.5-1.0mg/kg.d）不仅不能增加活产率，反而增加妊娠期糖尿病、妊高症、感染和早产的风险。最近一项研究表明，对LDA联合肝素治疗无效的患者，使用小剂量糖皮质激素（10mg/d，从怀孕到孕14周）可增高活产率。

双联抗血小板治疗对难治性OAPS可能有效，但仍需严谨的临床研究证实。有研究显示，双嘧达莫可通过抑制血小板聚集,调节胎盘组织中抗血管生成因子与血管生成因子间的平衡，抑制aPL-IgG诱导的单核细胞组织因子（TF）分泌发挥作用。双嘧达莫联合阿司匹林已成功用于APS致脑梗及灾难性APS的治疗，且孕期使用未见胎儿畸形。

羟氯喹是除阿司匹林和肝素之外的OAPS的重要治疗药。欧洲一项多中心研究显示，加用羟氯喹后OAPS患者流产率从81%降到19%，还能显著提高难治性OAPS的妊娠成功率。羟氯喹用于治疗APS的机制包括：阻断补体依赖的抗原抗体反应、阻滞抗β2GP1抗体结合到滋养层细胞、修复膜联蛋白A5（AnxA5）的抗凝活性及抗血小板聚集等，因而得到很多风湿病专家的青睐，用于阿司匹林和肝素治疗无效的OAPS患者，但是否适于OAPS的常规治疗，仍需更多的临床研究证实。此外，年ACR年会上美国UCLA大学Haln教授推荐，有多次流产史的OAPS患者，应予羟氯喹，受孕前开始加低分子肝素和小剂量阿司匹林，一直用到产后6周。我院在治疗OAPS患者中使用也较广泛。

丙种球蛋白（IVIG）对难治性OAPS可能有一定疗效。一项多中心临床研究发现，对于aPL相关的复发性流产患者，单用IVIG的疗效甚至不如单用低分子肝素联合阿司匹林的疗效，然而联合阿司匹林、肝素、糖皮质激素和IVIG治疗OAPS可能疗效会更好。因此，对于高滴度aPL阳性、三个aPLs均阳性或有血栓史的高危患者在标准治疗方案基础上，应加用IVIG和糖皮质激素。

TNF-α是aPL导致相关胎盘损伤和导致流产的效应因子，使用抗TNF-α抑制剂治疗OAPS可能有一定疗效。研究显示，阿达木单抗和依那西普对复发性流产患者及体外生殖技术失败患者有较好的疗效，且孕期使用并未增加免疫相关疾病患者的妊娠并发症发病率，英国风湿病学会指南推荐在孕24周前使用较安全。

此外辅酶Q10、己酮可可碱、血浆置换及免疫吸附和依帕珠单抗等，都有针对致病机制的相关抗炎及抗栓作用，是治疗难治性OAPS的未来之星，并部分证实在孕期使用的安全性，但尚需大规模临床实验来验证。

最新研究还发现，普伐他汀联合LDA+LMWH可明显降低难治性OAPS患者子痫前期和胎儿宫内生长受限的发病率，他汀类药具有多效抗炎、调节免疫、抑制补体激活及阻断Toll样受体的作用，在最新的队列研究中并未发现孕早期使用的致畸风险，因此在治疗OAPS及改善aPL相关妊娠并发症方面可能有较好的前景。

三、小结

总之，我们对OAPS探索的序贯治疗方案是：确诊后，孕前4周开始用LDA，孕后尽早用LMWH进行规范治疗，如仍有不良妊娠，或高滴度aPL阳性、三个aPL均阳性或有血栓史的高危患者，加用小剂量糖皮质激素（强的松10~15mg/d）及羟氯喹，经以上治疗仍疗效不佳者可在此基础上加用抗TNF-α抑制剂和丙种球蛋白等，其他治疗方案仍需更严谨的临床研究来证实。

全文发表于：刘畅，于若寒，刘湘源(通讯作者).产科抗磷脂综合征诊疗所面临的挑战.内科急危重症杂志，,23（2）：-

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