曲美替尼达拉非尼BRAFV600E

临床试验数据

在一项多中心、3队列、非随机化、活性评估、开放标签的临床试验中评估了曲美替尼+达拉非尼在携带BRAFVE突变的转型性非小细胞肺癌患者中的安全性和疗效。参与试验的患者平均年龄为66岁，其中48%为男性，52%为女性。60%的患者有吸烟史，32%的患者从不吸烟，8%的患者目前正在吸烟。试验结果显示：总体缓解率为61%（95%CI，48-74）（完全缓解，5%；部分缓解，56%）。中位反应持续时间(DOR)为9个月(95%CI,5.8-26.2)。

达拉非尼mg每天两次+曲美替尼2mg每天一次。

在临床治疗中需要根据患者出现的不良反应降低剂量：

达拉非尼的剂量调整阶梯：mg（2次/日）—mg（2次/日）—75mg（2次/日）—50mg（2次/日）—永久停药。

曲美替尼的剂量调整阶梯：2mg（1次/日）—1.5mg（1次/日）—1mg（1次/日）—永久停药。

避免同时服用CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂；

避免同时给予CYP3A4或CYP2C8的强诱导剂；

与作为CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2B6敏感底物的药物同时使用可能会导致这些药物失效；

（1）新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤：临床试验结果显示有2%的患者会发生皮肤鳞状细胞癌，3%的患者发生基底细胞癌，＜1%的患者发生黑色素瘤。因此在联合用药治疗期间每2个月做一次皮肤病学评估，停药后最多6个月再评估一次。

非皮肤恶性肿瘤：根据其作用机制，达拉非尼可能通过突变或其他机制激活单体G蛋白(RAS)，从而促进恶性肿瘤的生长和发展。在达拉非尼单药治疗和联合治疗的临床试验中，有1%的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。监测接受联合治疗的患者是否有非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。RAS-突变-阳性非皮肤恶性肿瘤的患者需要永久停药达拉非尼。在发生非皮肤恶性肿瘤患者中不需要调整曲美替尼剂量。

（2）BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进。体外实验表明，在暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号的反常激活和细胞增殖增加。在开始治疗前确认BRAFVE或VK突变状态。

（3）出血。包括关键区域或器官的症状性出血，已有死亡病例报告。在临床试验汇中，有17%的患者发生了出血事件，3%的患者发生了胃肠道出血，0.6%的患者发生了颅内出血，0.5%的患者发生了致命性出血。致死事件为脑出血和脑干出血。

对所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件永久停药达拉非尼和曲美替尼。对3级出血事件停用达拉非尼和曲美替尼；如果改善，则在下一个较低剂量水平恢复。

（4）结肠炎和胃肠穿孔。在临床试验中，有1%的患者发生结肠炎，1%的患者发生胃肠道穿孔。在临床治疗中要密切监视患者有无结肠炎和胃肠道穿孔。

（5）静脉血栓栓塞。在临床试验中红，有2%的患者发生深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。如果患者出现DVT或PE症状，如呼吸短促、胸痛或手臂和腿部肿胀，立即就医。对危及生命的PE永久终止曲美替尼。对不复杂的DVT和PE，需要停用曲美替尼3周；如改善，以较低剂量恢复曲美替尼治疗。

（6）心肌病。患者可能发生心肌病，包括心力衰竭。在临床试验中，6%的患者发生心肌病，定义为左心室射血分数(LVEF)从基线下降≥10%并低于正常下限(LLN)。心肌病的发展分别导致3%和1%的患者中断或终止达拉非尼治疗，而接受曲美替尼治疗的患者，这一比例分别为3%和1%。接受联合治疗的50名患者中有45名心肌病得到解决。

在联合治疗前、开始后1个月，在治疗期间每2至3个月间隔一次，通过超声心动图或多门采集(MUGA)扫描评估LVEF。对症状性心肌病或无症状左心室功能不全从基线20%低于LLN需要停用达拉非尼。在心功能恢复至LLN和与基线比较绝对减低≤10%时在相同剂量水平恢复达拉非尼治疗。对LVEF从基线无症状绝对减低10%或更多低于LLN，需要停用曲美替尼4周。如果改善至正常LVEF值，则以较低剂量恢复治疗。如果4周内正常LVEF值没有改善，永久终止曲美替尼。

（7）眼部毒性

视网膜色素上皮脱离(RPED)：视网膜脱离可以是双侧的和多灶性的，发生在视网膜的中央黄斑区或视网膜的其他部位。在临床试验中，没有对患者进行常规监测以发现无症状的RPED；因此，这一发现的真实发生率是未知的。

葡萄膜炎：在整个临床试验中，2%的患者发生葡萄膜炎。临床试验中采用的治疗方法包括类固醇和散瞳滴眼液。监测患者葡萄膜炎的视觉体征和症状（例如，视力改变、畏光和眼痛）。如诊断为虹膜炎，给予眼部治疗并继续达拉非尼治疗，无需调整剂量。如发生严重葡萄膜炎(即，虹膜睫状体炎)或如轻度或中度葡萄膜炎对眼部治疗无反应，停药达拉非尼。如葡萄膜炎改善至0级或1级，以相同或较低剂量恢复达拉非尼治疗。对持续2级或更严重葡萄膜炎永久终止达拉非尼。

（8）间质性肺病(ILD)/肺炎。在临床试验中，有1%的患者发生间质性肺病或肺炎。在有新的或进行性肺部症状和发现包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液，或浸润，等待临床研究的患者中停用曲美替尼。对诊断为治疗相关ILD或肺炎患者永久终止曲美替尼。

（9）严重的发热反应。可能会发生严重的发热反应和任何严重程度的发热并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾功能衰竭。当达拉非尼与曲美替尼一起给药时，发热的发生率和严重程度增加。在临床试验中，有58%的患者出现发热。5%的患者发生严重发热反应并发低血压、寒战或寒战、脱水或肾衰竭。4%的患者发生发热并发低血压，3%的患者发生脱水，2%的患者发生晕厥，1%的患者发生肾衰竭，1%的患者发生严重寒战/寒战。

（10）严重的皮肤毒性。在联合治疗期间，已报告严重皮肤不良反应(SCARs)，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，这些反应可能危及生命或致命。在临床试验中，1%的患者发生了其他严重的皮肤毒性。临床治疗中需要监测新的或恶化的严重皮肤反应。对不能耐受或严重皮肤毒性停用达拉非尼和/或曲美替尼。如果皮肤毒性在3周内改善或恢复，患者可以在较低剂量恢复达拉非尼和/或曲美替尼治疗。如皮肤毒性在3周内没有改善永久终止达拉非尼和/或曲美替尼。

（11）高血糖。在临床试验中，15%的有糖尿病病史的患者需要强化的降糖治疗。2%的患者出现3级和4级高血糖。在开始时需要监测患者的血清葡萄糖水平，根据临床指示开始或优化抗高血糖药物。

（12）6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症。达拉非尼在有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者中存在引发溶血性贫血的潜在风险。当服用达拉非尼时需要监视有G6PD缺乏患者溶血性贫血体征。

（13）胚胎-胎儿毒性。当给予妊娠妇女达拉非尼和曲美替尼治疗可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能的女性患者在治疗期间和治疗后4个月内采取有效的非激素避孕措施。

（14）最常见的不良反应。在NSCLC临床试验中，接受联合治疗的患者最常发生的不良反应(≥20%)是发热(55%)、疲劳(51%)、恶心(45%)、呕吐(33%)、腹泻(32%)、皮肤干燥(31%)、食欲下降(29%)、水肿(28%)、皮疹(28%)、发冷(23%)、出血(23%)、咳嗽(22%)和呼吸困难(20%)。最常见的3级或4级不良反应（发生率≥2%）为发热（5%）、疲劳（5%）、呼吸困难（5%）、出血（3.2%）、皮疹（3.2%）、呕吐（3.2%）)和腹泻(2.2%)。

（15）其他临床上重要的不良反应。在≤10%接受联合治疗的非小细胞肺癌患者中观察到了胰腺炎和肾小管间质性肾炎。

（16）实验室异常。在NSCLC临床试验中，接受联合治疗的患者中≥20%发生的最常见的实验室异常是高血糖(71%)、血液碱性磷酸酶升高(64%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(61%)、低钠血症(57%)、白细胞减少症(48%)、贫血(46%)、中性粒细胞减少症(44%)、淋巴细胞减少症(42%)、低磷血症(36%)、谷丙转氨酶(ALT)(32%)和肌酐升高(21%)。最常见的3级或4级实验室异常（发生率≥10%）是低钠血症（17%）、淋巴细胞减少症（14%）和贫血（10%）。