知识延伸家族性特发性基底节钙化

家族性特发性基底节钙化(familialidiopathicbasalgangliacalcification，FIBGC)是一种以影像学上有基底节及脑其他部位钙化为特征的神经系统变性疾病。大多数患者在童年及青少年时期是健康的，而到了30-50岁时，典型患者会逐渐出现神经精神以及运动障碍。首发症状通常包括动作笨拙、易疲劳、步态不稳、言语缓慢、吞咽困难、不自主运动、肌肉痉挛等，经常会有各种类型的癫痫发作。神经精神症状往往是首发或最突出的表现，轻者仅仅为轻度注意力或记忆力的下降，重者则会出现人格及行为改变，终致精神病或痴呆。FIBGC的诊断主要依靠影像学上双侧对称性基底节钙化；存在进行性神经功能缺损；没有代谢、中毒、感染、外伤等原因；有常染色体显性遗传的家族史。FIBGC的病变基因尚不明确，在一个家系中发现它与染色体14q连锁。FIBGC为常染色体显性遗传。患者的子女有50％的患病几率，尚未有产前诊断的方法。

一、临床表现

多数患者在童年及青少年时期是健康的，而到了30-60岁时，典型患者会逐渐出现神经精神以及运动障碍。值得注意的是一些没有临床症状的个体(包括儿童和青少年)影像学检查可能会发现钙化现象。尽管病前的精神运动是普遍正常的，但有研究描述他们在学龄期存在轻度的运动和反应迟缓以及低智商。

首发症状通常包括动作笨拙、易疲劳、步态不稳、言语缓慢、吞咽困难、不自主运动、肌肉痉挛等嘲，经常会有各种类型的癫痫发作。一些人有慢性头痛病史。也有患者存在尿急、尿失禁和阳痿。

神经系统检查会发现各种锥体外系症状的组合，包括动作缓慢、肌强直、慌张步态、说话鼻音、面具脸、瞬目减少、肌张力障碍、震颤、舞蹈徐动症以及运动障碍。也可出现一些额叶释放症状，在某些患者也可出现锥体束或小脑症状，有时小脑症状可以为其主要表现，而在一些家系中肌张力障碍为突出症状。肌力和感觉正常。

神经精神症状往往是首发或最突出的表现，轻者仅仅为轻度注意力或记忆力的下降，重者则会出现人格及行为改变，终致精神病或痴呆。有学者提出那些在成年早期即出现症状的患者更容易出现精神病。痴呆的形式包括常见的额叶执行功能障碍，以及类似Wilson病和Huntington病等影响皮层下结构的疾病表现。

FIBGC的发病年龄、临床表现和严重程度在家系中和家系间均存在较大差异。在发病年龄、钙沉积程度以及神经功能缺损之间没有明确的相关性。尽管多数有钙化的患者最终会出现神经功能的缺损，但却不能根据钙化的形式来预测临床症状的类型和严重程度。在某些家系中出现连续几代早发病的现象，提示存在早现。在某些患者，钙化可早于临床症状数年出现；在一些患者30岁或更年轻的时候，CT扫描中已发现特征性的改变，而他们却没有神经系统异常。相反的情况亦可发生：一个年轻的患者CT检查并无异常，而之后才逐渐出现可见的钙化。

FIBGC的临床症状局限于神经系统。常规医学检查、生长发育以及外貌均正常。尤其是骨骼、手掌、牙齿、指甲、皮肤等检查均无异常，并没有甲状旁腺疾病的表现。曾有两名患有基底节钙化的姐妹仅存在严重的高血压，除此之外并无神经性或系统性异常，这是一种偶然还是FIBGC的罕见表现，抑或是基底节钙化的另一种基因突变尚不清楚。

二、分子遗传学

在一个家系中发现它与染色体14q连锁(IBGC1)，但在另外4个家系中未发现与IBGC1连锁，这就提示还应该有其他的基因定位或存在遗传异质性。连锁分析应从至少包含两个不同代系的两个患者的家系中研究获得。

(一)基因型和表型的相关性只有一个家系的研究发现与IBGC1基因连锁，但责任基因尚未明确。该家系患者的临床表现与文献报道的其他家系患者并无明显区别。那些不与IBGC1基因连锁家系的存在说明相似的表型可能会有不同的遗传学基础，只是那些基因尚未明确。

(二)外显率

尽管外显率在家系中和家系间差别很大，根据已报道家系的研究显示至50岁或者更老时外显率约为95％。所以，尚存在未被发现的患有该病的个体。

三、神经病理学

大体病理检查显示在纹状体、内囊、自质以及小脑存在颗粒状物质和固体结节的聚集，钙盐沉积也可见于丘脑和大脑皮层，常可见到轻度的脑叶萎缩。受累区域的组织学检查显示小和中等大小动脉的动脉壁呈同心性钙盐沉积，偶尔也可于静脉见到此现象，毛细血管周围可见点状钙盐沉积。这些沉积最终可使血管腔消失。苍白球的沉积物铁染色呈阳性。大的沉积物周围可能会有弥漫性的神经胶质增生，但少有明显的神经细胞丢失。

电镜检查发现矿物质沉积为有基膜包绕的不定形或水晶样物质。可于神经元或胶质细胞的胞浆中看见钙盐颗粒。

四、影像学特点

(一)头颅CTCT能够清楚地显示钙化，所以是对脑组织钙化的定位及程度评价的首选检查。但不能区别钙化是由于FIBGC引起的还是由于甲状旁腺功能减退或其他原因导致的继发性钙盐沉积。钙化最常见于豆状核，尤其是苍白球，另外也常见于壳核、丘脑、尾状核及齿状核等部位，小脑、脑干、半卵圆中心和皮层下白质均可受累。偶尔钙化也可于基底节以外的部位首发或为主。弥漫性脑萎缩和蛛网膜下腔及(或)脑室系统的扩大可与钙化并存。钙化似乎是进行性发展的，因为钙化在年长患者普遍更广泛，而且在某些随访的患者中钙化程度随时间而增加。

(二)磁共振

基底节钙沉积区在T2加权像为低信号，T1加权像为低或高信号。在小脑或大脑白质区，病变可呈现多样性，有时可在T1、T2像均表现为高信号，这可能是由于反应性神经胶质增生或者是钙化区组织变性所致。

(三)头颅平片

钙化表现为点状密度的聚集对称分布在蝶鞍上方和侧面至中线的位置。皮层下和小脑的钙化信号不太稳定。尽管CT的敏感性远远超过了头颅平片，但后者对评价骨结构方面仍有一定的价值。

五、实验室及电生理检查

血清钙、磷、镁、碱性磷酸酶、降钙素以及甲状旁腺素浓度均在正常范围。常规和生化检查以及有关代谢、感染等方面的检查也无异常发现。

需在发病时和接受外源性甲状旁腺素(PTH)治疗后均检测尿液中磷及循环-AMP(cAMP)水平，以评价甲状旁腺疾病的情况。FIBGC患者在被予以U的PTH后即显示正常的PTH反应：尿液中cAMP呈10-20倍的升高。

脑脊液检查是正常的，尽管有描述脑脊液蛋白可轻度升高。脑脊液细菌、病毒以及寄生虫学检查都是阴性的。

神经生理学方面的研究大多是正常的。由于癫痫是FIBGC常见的一种症状，故可检测到异常的脑电图。

六、诊断

自从第一例FIBGC被报道以来，已有20多个家系的临床资料证实了FIBGC为一种独立的疾病。临床症状和钙沉积的程度并不能作为该病的诊断依据，FIBGC的诊断需依照以下的标准：

(1)影像学上双侧对称性基底节钙化，其他部位的脑组织亦可受累。

(2)进行性神经功能缺损，通常包括运动障碍和(或)神经精神异常。典型的发病年龄为40-50岁，但这种疾病也可以发生在儿童或年老者。

(3)没有生化异常，或者提示线粒体或代谢紊乱、或系统性疾病的躯体症状。

(4)没有感染、中毒或外伤等因素。

(5)有常染色体显性遗传的阳性家族史。

FIBGC家族中有症状的个体鲜有未发现钙化现象的，所以在某些情况下，如果缺少前两项标准之一(并非全部)而符合剩余的标准，仍可诊断该病。

七、鉴别诊断

曾有报道常染色体隐性遗传的FIBGC，然而，这些家系多于儿童期或婴幼儿期发病，有躯体或内分泌紊乱，这些信息就更提示这些早发病例实际上是以下要讨论的或是尚未被描述的疾病。

很多情况下都可以发生影像学可见的对称的基底节钙化(家族性或非家族性)。先天性或早年发病，有智能延迟，并有全身受累的情况时，应考虑到另一种诊断。肌电图和神经传导速度检查可发现潜在的手足抽搐、肌肉病理性改变或多发性神经病变，这些异常和躯体感觉反应的改变，包括脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位等均提示甲状旁腺功能异常、线粒体疾病或其他存在脑部钙盐沉积的疾病。幼年发生基底节钙化或伴随眼部症状应想到感染因素的存在或其他诊断的可能性。

(一)甲状旁腺疾病1.甲状旁腺功能减退：特发性或发生于手术后是对称性基底节钙化最常见的病因。特发的甲状旁腺功能减退发生在儿童或青少年期，比FIBGC的发病年龄要早。在甲状旁腺功能减退的患者中，由于PTH的减少导致血钙的降低和血磷的升高，从而引起手足搐搦、肌肉无力、感觉异常、抽搐、精神发育迟缓。其他的全身特征包括白内障、干发、脱发、牙齿发育异常、龋齿以及易患真菌感染等。由于正确的治疗可以带来良好的疗效，所以对基底节钙化的病人要常规查血钙、血磷以及甲状旁腺素以排除甲状旁腺功能减退。

2.Kenny-Caffey综合征：是一种以发育延迟、管状骨髓质狭窄、低血钙以及基底节钙化为特征的罕见疾病，该病被认为是原发性甲状旁腺功能减退的一个特殊类型，可以是常染色体显性或隐性遗传，对一些患者的研究表明其突变基因为TBCE基因，该基因编码一种α-微管蛋白的亚基的正确折叠以及α-微管蛋白和β-微管蛋白组成杂二聚体所需要的伴随蛋白。

3.假性甲状旁腺功能减退(PHP)和假假性甲状旁腺功能减退(PPHP)：PHP是由于终末耙器官对PTH的无反应性造成的。PHP的生化特征是低血钙和高血磷以及血中PHP浓度的升高。和甲状旁腺功能减退一样，PHP患者尿液中cAMP水平也低于正常。注射外源性PTH后，尿液中磷的排泄和cAMP水平的增加低于正常。该病发病年龄大概在8-10岁，由于很多症状都是由于低血钙所致，所以与甲状旁腺功能减退相似，且PHP患者发生精神发育迟缓的几率还稍高一点。除此之外，患者可能还有Albright骨发育不良的一些表现(身材矮小、圆脸、肥胖、软组织钙化、掌骨或跖骨短小)，也许还存在其他激素抵抗的现象而导致的甲状腺功能减退或性腺功能减退。相反，PPHP患者也呈现Albright骨发育不良的典型特征，血钙和血磷水平和PTH刺激反应均正常。

偶尔少数PHP患者(IB型和II型)和PPHP患者合并很少或没有躯体症状，对那些cAMP反应正常的PHP患者(II型)和血钙水平正常的PHP患者诊断就存在困难。这些甲状旁腺的疾病通常是家族性的，而且一个家系中既有PHP患者又有PPHP患者的情况并不少见。对PHP和PPHP患者可检测到GNAS基因的异常。该基因编码G蛋白的α-微管蛋白，参与信号转导。

(二)其他代谢性疾病1.Wilson病：是一种由于铜代谢障碍引起的常染色体隐性遗传病，可表现为肝、神经、精神等方面的异常，或为不同表现的组合，发病年龄从3岁至50多岁。神经系统的表现包括运动异常(震颤、共济失调、精细功能丧失、舞蹈症、舞蹈徐动症)或强直性肌张力障碍(面具脸、肌强直、步态失调、假性球麻痹)。精神症状包括抑郁、神经质行为、人格改变，偶尔有智能减退。影像学最常见的发现为尾状核和脑干的萎缩，有时在纹状体、齿状核和脑干可见对称的低密度损害。虽然有时也可见到基底节钙化，但形式和范围与FIBGC不同。然而，假设这两种疾病的临床表现和影像学改变有所重叠，且Wilson病经过铜螫合剂或锌剂治疗会有良好的疗效，后者仍需作为基底节钙化的鉴别诊断。Wilson病的诊断需检测血铜、血浆铜兰蛋白浓度、尿铜以及ATP7B基因。

2.肾小管性酸中毒：患者通常伴有骨构成障碍和骨质疏松，骨发育异常和脑部钙化大概是由于轻度的PTH抵抗造成的，虽然血钙、血磷以及PTH浓度、PTH刺激反应多数是正常的。动脉血气、血及尿的电解质、尿液酸性试验等检查可帮助诊断。

3.线粒体疾病：在这类疾病中经常可以发现基底节或其他部位脑组织的矿物质沉积现象。一些线粒体疾病仅仅累及一个器官(如Leber遗传性视神经病)，而多数是累及多个器官或系统而表现为突出的神经或肌肉症状。线粒体疾病可于任何年龄起病。很多线粒体疾病患者表现为多种症状的症侯群，从而临床上可分为以下综合征：Kearns-Sayre综合征(KSS综合征)、慢性进展性眼外肌麻痹(CPEO)、伴有乳酸升高和卒中样发作的线粒体脑肌病(MELAS)、伴有破红纤维的肌阵挛癫痫(MERRF)、伴有共济失调和视网膜色素变性的神经病(NARP)、Leigh综合征(LS)。然而，由于有时临床症状复杂多样，很难将其准确的归为那一种综合征。线粒体疾病常见的临床表现包括上睑下垂、眼外肌麻痹、近端肌病、运动耐受性差、心肌病、感音性耳聋、视神经萎缩、视网膜色素变性、糖尿病等。中枢神经系统受累的症状可表现为癫痫、痴呆、头痛、卒中样发作、共济失调、肌阵挛。一些线粒体疾病患者由于具有特征性的基因型，可以通过抽取外周血检测DNA来帮助诊断。但在另一些患者，尚需进一步的临床试验来协助诊断，如肌肉活检、肌肉组织mtDNA的分子遗传学检查。

(三)感染性疾病1.先天性感染：颅内钙化有时是由于宫内或围产期感染所致，常见的病原体有弓形体、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒。出生后不久即出现临床症状如脉络膜视网膜炎、小头畸形或神经系统异常并存时要考虑到中枢神经系统感染的可能性。尽管钙化可见于基底节和齿状核，但全脑均可能存在不规则的片状钙化灶。

2.非先天性、活动病毒性脑炎：在一些无阳性家族史的脑部钙化的患者应考虑这种情况。在AIDS，尤其是儿童，机会感染或炎性改变均可造成基底节对称性钙化。一些细菌或寄生虫性感染比如弓形体病、囊虫病、布鲁氏菌病也可导致脑部钙化，虽然它们所引起的钙盐沉积的形式及范围通常与FIBGC大不相同。例如75％的弓形体病患者存在基底节区的钙化，在囊虫病患者中钙化是幼虫死亡的表现，呈圆形，非对称性地分布在灰质或灰白质交界区，有时在基底节或深部白质也能见到。在囊虫病常见地区应及时考虑到该病的可能性。在鉴别寄生虫囊肿方面MRI要比CT敏感的多。虽然布鲁氏菌病患者脑部钙化比较少见，但如果在该病的高发区见到基底节钙化的患者仍要想到中枢神经系统布鲁氏菌感染的可能性。

(四)成年起病的神经系统变性疾病1.Hallervorden-Spatz病(又名1型伴有脑部铁沉积的神经系统变性病，NBIA1)：是一种常染色体隐性遗传的神经系统变性疾病，可于儿童、青少年或成人期发病，表现为以下症候群：构音障碍、肌张力障碍、肌强直、舞蹈手足徐动症、皮层脊髓束功能障碍、色素视网膜炎、视神经萎缩、精神片常。基底节区有铁沉积。大概有50％的患者有PANK2基因的突变。

2.Dentatorubro-palIidoluysian萎缩(DRPLA)：在DRPLA的等位基因变异体患者中也可见到双侧苍白球钙化。Haw-River综合征是描述于北卡罗来纳州的一个大非洲-美洲家系的神经变性疾病，患者表现为以下症状的组合：步态共济失调、构音困难、不自主运动、抽搐、精神病以及痴呆，与FIBGC家系的临床表现重叠。DRPLA的诊断依赖阳性家族史、典型的临床发现以及在DRPLA基因中检测到一个谷氨酰胺/多谷氨酰胺通路的扩展。

(五)遗传性先天性或早发的综合征

基底节或其他脑组织的钙化也可见于先天性或早发性的几种综合征，这些疾病往往钙磷代谢正常，伴有智力发育延迟。

1.Cockayne综合征(CS)：根据发病年龄分为几型：(1)CSI型(经典型)：患儿两岁之前即表现出生长发育迟缓，进行性的视力、听力、中枢及周围神经功能的缺损导致严重的残疾，通常在十至二十几岁时死亡，在某些患儿，可见到颅内，包括基底节区钙化。(2)CSII型：更为严重的一种类型，也被称为“先天”Cockayne综合征，脑-眼-面综合征(COFS)以及Pena-ShokeirII型综合征，表现为出生时发育不全，很少或没有出生后神经系统发育，先天性白内障或其他结构性眼部疾病，脊柱后凸/脊柱侧凸以及关节挛缩，通常7岁之前死亡。(3)CSIII型：是相对较缓和的少见的稍晚年龄起病的类型。

典型的Cockayne综合征靠临床表现诊断，非典型病例则依靠皮肤纤维母细胞或淋巴母细胞的DNA修复测定。也可进行蛋白互补和两个Cockayne综合征责任基因的分子遗传学检测，为ERCC6(75％患者阳性)、CKN1(25％患者阳性)。

2.Aicardi-Goutieres综合征：是一种表现为伴有小头畸形、基底节钙化和脑脊液淋巴细胞增多的脑病的脑白质营养不良，呈常染色体隐性遗传。

3.结节性硬化症：呈常染色体显性遗传，可有包括皮肤(低色素斑疹、面部血管纤维瘤、沙绿皮斑、面部纤维斑块、手部纤维瘤)、脑(皮质结节、室管膜下的结节、抽搐、智力延迟和发育迟缓)、肾脏(血管肌脂肪瘤、囊肿)以及心脏(横纹肌瘤、心律失常)等多器官功能异常。脑错构瘤可能存在钙化，然而主要累及脑室旁和皮质下。已经明确了两个责任基因(TSC1和TSC2)，临床即可检测。诊断主要依据临床表现。

DOWN综合征患者中基底节钙化的报道并不少见。脑部钙化也和其它一些较少见的疾病，如先天性角化不良、有汗性外胚层发育不良以及Coat综合征等有关。

(六)其他基底节钙化也有可能是外伤、中毒或生理性原因导致的神经组织坏死的结果。这包括围产期缺氧，Rh不相容，CO中毒，汞、铅中毒，离子辐射以及应用氨甲蝶呤治疗。另外，颅内钙化可能与系统性红斑狼疮有关。

1.Coeliac病：表现为严重的神经系统症状，包括小脑性共济失调、癫痫、周围神经病变。尽管在该病也有颅内钙化的描述，但钙盐沉积主要在枕部。

2.正常老化：在大约0.3％-1.5％的头颅CT扫描中可偶然发现基底节钙化，尤其在那些年龄较大的患者(因此年龄成为最常见的原因)，尸检中大于70％的患者显微镜下可看到苍白球或齿状核的钙盐沉积。这些钙化通常被限制在苍白球，与临床症状无关。老年人的基底节钙化与精神病的症状有关。

八、治疗

适当的药物治疗可能会改善焦虑、抑郁以及强迫性行为。应谨慎使用精神安定性药物，因其可能诱发锥体外系症状。帕金森病症状对左旋多巴治疗的反应通常很差，对那种特发性基底节钙化和原发性帕金森病并存的患者左旋多巴的治疗是有效的。神经科临床用于治疗运动障碍的药物疗法可能会缓解张力障碍及其他不自主运动。奥昔布宁可能被试用于尿失禁。抽搐患者应选择适当的抗癫痫药物

病例链接

Neurology病例：甲状旁腺功能减退所致的Fahr综合征

中华神经医学杂志7年2月第6卷第2期

作者：医院神经内科（苏净常高峰）医院病理科（刘风军）

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长按







































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