单纯疱疹病毒性脑炎

单纯疱疹病毒性脑炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的一种急性中枢神经系统感染性疾病，病变主要侵犯颞叶、额叶和边缘系统，引起脑组织出血性坏死和（或）变态反应性脑损害。

流行病学

1、传染源

急性期患者及慢性带毒者均为传染源。一般人群中，5%成年人为无症状携带者；单纯疱疹病毒存在于感染者的疱疹液、病损部位分泌物以及唾液及粪便中；也可从外生殖器并无明显病损的患者精液中检出。

2、传播途径

单纯疱疹病毒对外界抵抗力弱，主要通过患者病损部位直接接触健康人黏膜或皮肤微小破损处而传播；通过空气飞沫传播则是HSV-1型感染的另一重要途径。性交、接吻是传播本病的重要方式之一，导致生殖器疱疹的发病。因此，生殖器疱疹被列入性传播疾病范畴。患病孕妇也可导致胎儿宫内感染。此外，单纯疱疹病毒感染还可经消化道途径传播。

3、易感人群

人群普遍易感，成年人群中有很高的HSV抗体检出率，Tischendorf报道，80%～90%欧洲居民曾遭受HSV-1亚型的感染。据估计，全球人口中约1/3罹患过单纯疱疹，大多获自隐性感染；但HSV抗体的存在尚不能完全保护机体免受疱疹病毒的重复感染，患者也可先后遭受两个亚型的单纯疱疹病毒感染；不过，曾遭受HSV-1亚型感染者，倘再罹患HSV-2亚型感染时，病情可相对较轻。

本病的发生多为散发或原有潜伏病毒感染的反复发作。研究表明，单纯疱疹病毒感染率在经济水平低下、居住条件拥挤地区的人群较高；儿童营养不良或其他原因所致的免疫功能低下者，较易于罹患单纯疱疹病毒感染；有时可在儿童集中的区域内，如幼托机构出现暴发流行。多性伴侣性行为者是生殖器疱疹的高危人群之一，因其接触传染源的机会多，故易于遭受HSV感染。近年来，我国生殖器疱疹的发病率已明显增高。

相关疾病

乙型病毒脑炎、腮腺炎病毒脑炎、麻疹病毒脑炎、巨细胞病毒性脑炎、抗NMDA受体抗体脑炎、急性播散性脑脊髓炎等。

病因与发病机制

HSV是一种嗜神经性DNA病毒，有两种血清型，即HSV-1和HSV-2。患者和健康携带者是主要传染源，HSV-1主要通过密切接触或飞沫传播，HSV-2主要通过性接触或母婴传播。人类大约90%HSE由HSV-1引起，仅约10%由HSV-2所致。

1、HSV-1感染通常局限于口咽部，通过呼吸道飞沫或分泌物直接接触传播绐易感者，病毒先引起口腔或呼吸道原发感染，在口咽部黏膜进行复制，然后沿三叉神经分支轴索逆行至三叉神经节并潜伏。当机体免疫力低下或受到非特异性刺激如各种应激反应、发热、紫外线和组织损害等情况下，潜伏的HSV激活，经三叉神经分支到达颅底脑膜，引起颞叶和额叶眶回坏死，约半数以上的HSE起因于这种内源性病毒活化。另外，约25%病例为原发感染，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶，或口腔感染后病毒经三叉神经入脑引起脑炎。

2、HSV-2所引起的HSE主要发生在新生儿，是新生儿通过产道时感染HSV-2所致。

病理

1、大体上主要受累部位以边缘系统为主，颞叶内侧、额叶眶回、岛叶是最常见的受累部位，亦可累及枕叶，多双侧受累，常不对称。早期主要是脑实质的炎症反应及肿胀，受累部位表面的脑回增宽，脑沟变窄，脑膜可充血和渗出，甚至坏死软化，上述所见一般发生在起病1周内。继之为出血坏死期，主要表现为脑实质出血、坏死。脑实质出血性坏死是本病的重要病理特征。

2、显微镜下可见坏死脑组织中有灶性出血，坏死组织及其周围（即大脑皮质、白质及软脑膜）均有炎症性反应，软脑膜及脑组织内的血管周围有大量淋巴细胞及浆细胞浸润形成袖套状改变，神经细胞弥漫性变性坏死，小胶质细胞增生，还能看到小胶质结节和噬神经细胞现象；神经细胞和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，电镜下可见此包涵体实为疱疹病毒的颗粒和抗原，这是本病最具特征的病理改变。

临床类型和分类

单纯疱疹病毒性脑炎可分为Ⅰ型疱疹病毒性脑炎、Ⅱ型疱疹病毒性脑炎。

症状体征

1、Ⅰ型疱疹病毒性脑炎的发病无季节性、地区性和性别差异。其临床特点如下：

（1）原发感染的潜伏期为2～21天，平均6天，前驱期可有发热（38～40℃）、咽痛、咳嗽、恶心、呕吐、肌痛、疲乏及全身不适等上呼吸道感染症状，一般不超过2周。

（2）急性起病，病程长短不一，为数日至1～2个月，25%患者有口唇疱疹病史。

（3）首发症状多突出表现为精神行为异常和人格改变，如错觉、虚构、懒散、情感淡漠、缄默、幼稚、行为冲动或怪异、幻觉、妄想等，部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科；其后认知功能障碍较常见，主要表现为反应迟钝、记忆力下降、定向力障碍及内省力缺乏等。

（4）不同程度神经功能受损表现，如偏瘫、偏盲、眼肌麻痹等，局灶性症状两侧多不对称。亦可有多种形式的锥体外系表现，如扭转、手足徐动或舞蹈样多动。

（5）常有癫痫发作，可为部分性或全身性，部分患者可表现为不同形式的自动症（如咂嘴、咀嚼、吞咽、舔舌、流涎等），重症患者可呈癫痫持续状态。

（6）颅高压表现如头痛、恶心、呕吐，严重者可出现脑疝。

（7）患者可出现不同程度意识障碍，表现为意识模糊、嗜睡、昏迷，或者表现为去皮质或去大脑强直状态。

（8）神经系统查体主要表现为高级智能和精神行为障碍，可有局灶性神经系统体征，可有轻度脑膜刺激征。

2、Ⅱ型疱疹病毒性脑炎多见于1岁以下婴儿。

实验室检查

1、血常规检查：可见白细胞计数轻度增高。

2、脑脊液检查

（1）常规检査

颅内压正常或轻、中度增高，个别可明显增高；白细胞数可正常或轻度增高，多在（50～）×/L，个别患者可高达0×/L，以淋巴细胞为主，在感染的早期多形核粒细胞可占优势，但随后迅速转变为淋巴细胞占优势；脑脊液可有红细胞数增多，除外腰椎穿刺损伤则提示病灶有出血；蛋白质含量正常或轻、中度增高，多低于1.5g/L；糖和氯化物多数正常。

（2）病原学检查

①检测HSV特异性IgG和IgM抗体：应用Western印迹法、间接免疫荧光测定及ELISA法，抽取双份血清和双份脑脊液作HSV抗体的动态观察，双份抗体有增高的趋势，滴度在1：80以上，病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加，血及脑脊液的抗体比值40，均可确诊。

②PCR检测脑脊液中HSV-DNA可早期快速诊断。但是由于PCR技术具有高度敏感性，可能出现假阳性结果。

3、脑组织活检

脑活检发现神经细胞核内出现嗜酸性包涵体，电镜下发现HSV病毒颗粒是诊断单纯疱疹病毒性脑炎的金标准。但是脑活检为有创性检査，不易被接受，随着阿昔洛韦治疗及PCR检测手段的出现，脑活检已很少实施。

其它辅助检查

1、脑电图检查：早期即可出现脑电波异常，常表现为弥漫性高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额区异常更明显，甚至可出现颞区的尖波与棘波。

2、影像学检查

（1）头颅CT

大约50%HSE患者出现一侧或两侧颞叶和（或）额叶低密度灶，病灶常边界不清，部分有占位效应，若在低密度灶中有点片状高密度灶，提示有出血。在HSE症状出现后的最初4～5天内，头颅CT检查可能是正常的，此时头颅MRI对早期诊断和显示病灶帮助较大。

（2）头颅MRI

典型表现为在颞叶内侧、额叶眶回、岛叶和扣带回出现局灶性水肿，T1加权像上为低信号，但不明显，T2加权像上为明显高信号，FLAIR加权像呈明显高信号。尽管在发病1周内90%以上的患者会出现上述改变，但1周内MRI正常不能排除诊断。出血坏死性病灶在头颅MRI上表现为T1、T2和FIAIR加权像上均以高信号为主的混杂信号，磁敏感加权像（SWI）为明显的低信号。T1加权像增强无特征性改变，可不强化，也可表现为点状、条索状、片状、环状甚至弥漫性强化。

诊断要点

1、单纯疱疹病毒性脑炎临床诊断的主要依据：

（1）有上呼吸道感染的前驱症状如发热、咳嗽等，有疱疹病史。

（2）起病急，病情重。

（3）明显的精神行为异常、认知功能下降、癲痫、意识障碍。

（4）脑脊液常规检査白细胞数正常或轻度增多，糖和氯化物多数正常，有灶性出血时红细胞数增多。

（5）脑电图以颞、额叶损害为主的弥漫性异常及癫痫样放电。

（6）神经影像学发现颞叶、额叶及边缘叶的炎症性异常信号，以及伴有灶性出血时的混杂性高信号。

2、确诊尚需选择如下检査：

（1）双份血清和脑脊液检查发现HSV特异性抗体有显著变化趋势。

（2）脑脊液的PCR检测发现该病毒DNA。

（3）脑组织活检发现组织细胞核内嗜酸性包涵体，电镜发现HSV病毒颗粒。

（4）脑组织或脑脊液标本HSV分离、培养和鉴定。

鉴别诊断

1、其他病毒性脑炎

包括乙型病毒脑炎、腮腺炎病毒脑炎、麻疹病毒脑炎、巨细胞病毒性脑炎等，单纯疱疹病毒性脑炎往往急性起病，进展迅速，但与其他病毒性脑炎相比临床特征并没有特殊之处，往往需要从地理特征、发病季节、特殊病毒接触史如动物咬伤、基础疾病等病史获得鉴别诊断参考依据，而最终鉴别诊断需要依靠血清或脑脊液病毒抗原、抗体检查。

2、抗NMDA受体抗体脑炎

由于临床上多表现为不明原因的精神症状、痫性发作、运动障碍及意识水平的降低而需要与单纯疱疹病毒性脑炎相鉴别。该病常见于年轻女性，多伴发卵巢畸胎瘤。脑脊液和（或）血清抗NMDA受体抗体阳性可与HSE相鉴别。部分HSE患者可继发抗NMDA受体抗体脑炎。

3、急性播散性脑脊髓炎

临床表现往往容易与单纯疱疹病毒性脑炎相混淆，该病常见于感染或疫苗接种后，急性起病，表现为脑实质、脑膜、脑干、小脑和脊髓等部位受损的症状和体征。影像学多显示皮质下白质多灶性改变，同时可累及白质和白质内核团，病毒学和相关抗体检查阴性。而HSE灰质受累显著，精神症状突出，智能障碍较明显，少数患者可有口唇疱疹史，一般不会出现脊髓损害体征。

并发症及防治

并发症常昏迷、病情严重者可发生脑疝。

治疗与预后

（一）治疗

早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主要包括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。

1、抗病毒药物治疗

（1）阿昔洛韦（ACV）

是治疗HSE的首选药物。阿昔洛韦是广谱抗病毒药物，对HSV-1和HSV-2均有强烈的抑制作用，对水痘-带状疱疹病毒也有抑制作用，对巨细胞病毒的抑制作用相对较弱。阿昔洛韦常用剂量为15～30mg/（kg·d），分3次静脉滴注，连用14～21天。若病情较重，可延长治疗时间或者再重复治疗一个疗程。当临床提示HSE或不能排除HSE时，应立即给予阿昔洛韦治疗，不应等待病毒学结果而延误用药。阿昔洛韦的不良反应相对较少，主要有恶心、呕吐、血清转氨酶升高、皮疹、谵妄、震颤等。

（2）更昔洛韦（GCV）

更昔洛韦的抗病毒谱与阿昔洛韦类似，更昔洛韦对阿昔洛韦耐药的HSV突变株亦敏感，对巨细胞病毒有强烈的抑制作用。用量是5～10mg/（kg·d），分2次静脉滴注，疗程14～21天。主要不良反应是肾功能损害和骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少），并与剂量相关，停药后可恢复。

2、肾上腺皮质激素

对应用糖皮质激素治疗本病尚有争议，目前仍没有确切依据支持所有单纯疱疹病毒性脑炎患者使用糖皮质激素。理论上，糖皮质激素可抑制神经炎症反应而获益，但同时也会加剧中枢神经系统的病毒感染而加重病情。仅对于严重脑水肿不适于腰椎穿刺患者可酌情使用。

3、对症支持

治疗对高热、抽搐、精神症状或颅内压増高者，可分别给予降温、抗癫痫、镇静和脱水降颅压治疗。对昏迷患者应保持呼吸道通畅，并维持水、电解质平衡，给予营养代谢支持治疗，加强护理，预防压疮、呼吸道感染和泌尿系感染等。恢复期可采用理疗、按摩、针灸等帮助肢体功能恢复。

（二）预后

预后取决于疾病的严重程度和治疗是否及时。本病未经抗病毒治疗、治疗不及时或不充分以及病情严重者，预后不良，死亡率可达60%～80%。发病数日内及时给予足量的抗病毒药物治疗或病情较轻者，多数患者可治愈。但约10%患者可遗留不同程度的认知障碍、癫痫、瘫痪等后遗症。

护理

1、休息与运动

急性期卧床休息，保持病室安静，减少探视，减少不良刺激。

2、饮食护理

给予高热量、高蛋白质、高纤维素、清淡易消化的饮食，补充足够水分。吞咽困难者给予鼻饲流食。

3、用药护理

抗病毒药物易引起血管痉挛，输注时注意速度要慢，不少于1h，更昔洛韦的不良反应是肾功能损害和骨髓抑制；应用脱水药时注意观察尿量变化，以防水、电解质紊乱；抗癫痫药物，注意观察有无胃肠道反应，肝、肾功能损害。

4、心理护理

向患者讲解疾病的相关知识，解除恐惧、焦虑的心理，树立战胜疾病的信心，积极配合治疗与护理。

5、病情观察与护理

密切观察患者神志、瞳孔、体温、呼吸、脉搏、血压及肢体活动情况，以及头痛的性质部位及程度，观察意识状态有无加重，警惕脑水肿、脑疝的发生；癫痫发作者，注意观察并记录发作的部位、时间（持续时间和间隔时间），并保持呼吸道通畅，防止舌咬伤及其他外伤的发生。

6、基础护理

意识障碍者，做好眼部、口腔、会阴及皮肤的护理；偏瘫患者按时翻身，预防压疮发生；高热患者要行物理降温，补充足够的水分和热量；有精神病症状者，加强安全防护措施，以防止意外的发生。

7、去除和避免诱发因素护理

注意休息，避免精神刺激，合理饮食，增加机体的免疫力。

防治措施

托幼机构出现单纯疱疹患者后，应嘱其在家隔离，治疗痊愈后始能返回。患生殖器疱疹的孕妇应采用剖宫产分娩。近期曾有生殖器疱疹病史的孕妇应抽取羊水标本检测IgM型HSV抗体，阳性者即提示胎儿已罹患宫内感染，可与患者夫妇讨论是否考虑选择0.1%滴眼液滴眼，并与患母隔离，避免由患母哺育，直至患母痊愈；待产期及产后在院观察期间，患母及其新生儿均应与其他产妇及新生儿隔离。

坚持婚前体检制度，避免多性伴性行为，提倡安全的性生活；必要的情况下，性交时使用安全套，有助于控制或减少生殖器疱疹的感染流行。器官移植（包括骨髓移植）术后立即使用阿昔洛韦。对疱疹频繁复发的患者，应尽量去除或避免诱发因素。以上措施均有助于预防单纯疱疹感染的发生或原有隐伏性感染的发作。目前，预防单纯疱疹的疫苗已进入临床试验阶段。

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