狂犬病预防控制技术指南2016版

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狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或黏膜侵入人体，临床表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生命健康带来严重威胁。而暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。WHO认为，及时、科学和彻底的暴露后预防处置能够避免狂犬病的发生。为指导基层疾控机构做好狂犬病预防控制工作，尤其是暴露后的预防处置，降低狂犬病所致死亡，中国CDC组织专家，参考WHO和美国CDC相关技术指南，以及国内外最新研究进展，制定了《狂犬病预防控制技术指南（版）》（指南）。本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和急诊科等专业人员，并根据使用中反馈的问题和国内外狂犬病研究新进展不断更新和完善。

临床学

1发病机制

大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤所致，少数是由于被抓挠或伤口、黏膜被污染所致，因移植狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道，但病毒不能侵入没有损伤的皮肤。

人间狂犬病潜伏期从5d至数年（通常2～3个月，极少超过1年），潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短。此外，肌肉特异性小RNA可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响潜伏期，狂犬病实验感染动物（如犬）的最长潜伏期为半年。在潜伏期内，病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中。

如无重症监护，患者可在出现神经系统症状后1～5d内死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布，但并没有破坏神经组织结构。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神经系统受累或功能障碍。

2临床表现与诊断标准1狂犬病的临床表现

狂犬病在临床上可表现为狂躁型（约2/3的病例）或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型，而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛，以及自主神经功能障碍（如瞳孔散大和唾液分泌过多等）为主要特点。麻痹型患者意识清楚，但有与吉兰-巴雷综合征（GBS）相似的神经病变症状。GBS是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎，临床主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹，四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。与GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高热、叩诊肌群水肿（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感觉功能受损。

根据病程，狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期（兴奋期）、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。但实际上发病是一个连续的临床过程，而不是简单的一系列可以独立分割的表现。

（1）潜伏期：从暴露到发病前无任何症状的时期，一般为1～3个月，极少数短至2周以内或长至1年以上，此时期内无任何诊断方法。

（2）前驱期：患者出现临床症状的早期，通常以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始，50%～80%的患者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常（如痒、麻及蚁行感等），可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为2～10d（通常2～4d）。

（3）急性神经症状期：患者出现典型的狂犬病临床症状，有两种表现，即狂躁型与麻痹型。

狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征，包括机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。恐水、怕风是本病的特殊症状，典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提及饮水时，均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢饮，即使饮后也无法下咽，常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、触动或气流也可能引发痉挛，严重发作时尚可出现全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛，故可导致呼吸困难及发绀。大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天，人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性，由数个持续1～5min的兴奋期组成。患者的神志大多清楚，亢进期之间，患者一般合作，并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现包括肌束震颤（尤其是暴露部位附近）、换气过度、唾液分泌过多、局部或全身痉挛，以及一些较罕见的症状，包括阴茎异常勃起或性欲增强，这些体征都与自主神经功能障碍有关。本期一般持续1～3d。

麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始，继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等，呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等类GBS表现。其病变仅局限于脊髓和延髓，而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。

（4）麻痹期：指的是患者在急性神经症状期过后，逐渐进入安静状态的时期，此时痉挛停止，患者渐趋安静，出现弛缓性瘫痪，尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性或非对称性的，以被咬肢体侧更为严重；或者呈上升性，类似GBS。眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而患者的呼吸渐趋微弱或不规则，并可出现潮式呼吸；脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态，呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续6～18h。

狂犬病的整个自然病程一般不超过5d。死因通常为咽肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS等相鉴别。

流行病学

1疾病负担

－年，狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前3位。此外，调查显示，部分地区狂犬病漏报率可能高达35%，提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估。

2感染动物来源

狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼手目动物，狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然储存宿主，均可感染RABV成为传染源，进而感染猪、牛、羊和马等家畜。

3我国人间狂犬病流行特征

20世纪50年代以来，我国人间狂犬病先后出现了3次流行高峰（图1）。

图－年中国狂犬病报告发病例数

根据我国人用狂犬病疫苗的使用量，估计全国年暴露人口数逾万。部分狂犬病高发省份的监测显示，90%以上的暴露就诊人群为Ⅱ级和Ⅲ级暴露，其中Ⅲ级暴露约40%。全部暴露者中，约10%未全程接种疫苗；Ⅲ级暴露者中，仅15%左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由街毒感染所致，但也有少量由狂犬病毒属相关病毒感染致病的报道。

人用狂犬病疫苗

我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表1。

表1我国目前批准上市应用的人用狂犬病疫苗种类

1疫苗的血清学效果评价

国内外疫苗的临床研究数据显示，疫苗按暴露后的“5针法”或“2-1-1”等免疫程序接种，大多可在接种后7d出现中和抗体，14d时%抗体阳转。而美国ACIP认为，疫苗暴露后免疫的14～28d中和抗体滴度已处于峰值，28d的第5针注射不能使抗体继续升高，因此，推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用0、3、7和14d的4针免疫程序。

1特殊人群

Vodopija等的研究表明，使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的“5针法”免疫程序接种无临床症状的HIV感染者，首剂接种后14d抗体阳转率为64%，30d为89%。有明显临床症状的艾滋病患者，且CD4T+淋巴细胞数＜cells/μl者，对狂犬病疫苗免疫应答很差，首剂接种后14d抗体阳转率仅为25%，30d仅为42%。对于使用免疫抑制药物的患者，狂犬病疫苗接种后应监测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答。妊娠妇女几乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答，且对胎儿不会造成不良影响。对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫反应良好。

2疫苗效力及免疫失败

Nicholson估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每人中1例，而发展中国家为每～00人中发生1例。

3疫苗安全性

据统计，约有35%～45%的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹、疼痛和/或红肿，在接种加强针次时尤为显著。5%～15%的受种者曾观察到一过性发热、头痛、头晕、胃肠道症状等轻微全身不良反应，过敏、神经系统症状等严重不良反应罕见。

被动免疫制剂

WHO狂犬病专家咨询委员会建议，对于狂犬病病毒Ⅲ级暴露者，应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂，即人狂犬病免疫球蛋白或马源抗狂犬病血清，以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护作用。另外，对于免疫功能严重低下的暴露者，即使Ⅱ级暴露，也应联合应用被动免疫制剂。

1被动免疫制剂的种类

：目前国际上狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋白（ERIG）、马源纯化F（ab’）2片段制品和人源免疫球蛋白（HRIG）3种。

HRIG是采集经人用狂犬病疫苗免疫的人的血浆，采用低温乙醇蛋白分离或其他经批准的分离制造工艺获得的抗狂犬病免疫球蛋白（IgG）。马源纯化F（ab’）2片段制品为采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫马匹后采集血浆，采用硫酸铵盐析方法获得ERIG，在ERIG基础上经胃蛋白酶水解切除Fc段保留完整的F（ab’）2并高度纯化所得。ERIG因其来源相对方便和经济，国内早期暴露后的被动免疫制剂以此产品为主。国内ERA制品的总蛋白含量绝对值仍须进一步降低，以减少或减轻人体使用后可能引起的异源蛋白所致的不良反应（如血清病、过敏性休克等）；其另一个缺点是由于在人体内半衰期较短，因此所需注射剂量比HRIG高，增加了不良反应的风险。与此相对，HRIG由于无异源蛋白反应风险，故不良反应率较低，但其缺点是需要不断从加强免疫的健康人群中获得，来源相对困难，价格昂贵。两者的优缺点比较见表2所示。

表2ERIG和HRIG的优缺点比较

人间狂犬病的预防建议

1暴露前预防1基础免疫

所有持续、频繁暴露于RABV危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，如接触RABV的实验室工作人员、可能涉及狂犬病患者管理的医护人员、狂犬病患者的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外，建议到高危地区旅游的游客、居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的儿童进行暴露前免疫。

●免疫程序：第0天、第7天和第21天（或第28天）分别接种1剂，共接种3剂。

●接种途径、部位和剂量：肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂0.5ml或1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。

2加强免疫

如出于暴露前预防的目的，则已接受全程基础免疫者无需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者（如接触RABV的实验室工作人员和兽医）。

●免疫程序：接触RABV的实验室人员每6个月监测一次血清中和抗体水平；兽医、动物疫控部门等每2年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平＜0.5IU/ml时需加强接种1剂。

●接种途径、部位和剂量：肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂0.5ml或1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。

3使用禁忌

对于暴露前预防，对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中，亦可进行暴露前免疫，但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。对一种品牌疫苗过敏者，可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。

2暴露后预防1暴露的定义与分级

狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐黏膜或者破损皮肤处，或者开放性伤口、黏膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外，罕见情况下，可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。

按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级。

Ⅰ级暴露（符合以下情况之一者）：①接触或喂养动物；②完好的皮肤被舔；③完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。

Ⅱ级暴露（符合以下情况之一者）：①裸露的皮肤被轻咬；②无出血的轻微抓伤或擦伤。首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损；当肉眼难以判断时，可用酒精擦拭暴露处，如有疼痛感，则表明皮肤存在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。

Ⅲ级暴露（符合以下情况之一者）：①单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管，临床表现为肉眼可见出血或皮下组织）；②破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损）；③黏膜被动物唾液污染（如被舔舐）；④暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或黏膜的暴露）。

2暴露后处置

：见表3。包括①尽早进行伤口局部处理；②尽早进行狂犬病疫苗接种；③需要时，尽早使用狂犬病被动免疫制剂（HRIG、抗狂犬病血清）。

表3狂犬病暴露后免疫预防处置

本文来源：节选自《中华流行病学杂志》

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