干燥综合征免疫遗传学的最新认识

干燥综合征（SS）是一种常见的系统性自身免疫病,全球范围的患病率高达0.5%～1.5%，中国为0.29%～0.77%。SS以累及涎腺、泪腺等外分泌腺体为特征，其发病机制未完全明确，现有研究证据支持环境、遗传等多重因素共同相互作用导致发病。

遗传因素在SS的发病中起重要作用，并且SS与多种自身免疫病包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）在临床表现和发病机制上存在显著交叉重叠。有鉴于此，我们选择多个SLE和RA相关基因的单核酸多态性（SNP），运用候选基因关联分析的方法，对余例SS及匹配健康对照的DNA样本进行分析，发现TNFSF4（rs、rs和rs）和FAMA-BLK（rs、rs、rs、rs和rs）基因的多个SNP位点与SS密切相关。该结果支持SS与SLE发病机制的相关性，并被一项欧美的大规模全基因组关联（GWAS）研究证实。

为了全面认识SS的基因多态性，我们率先运用GWAS方法研究了中国汉族SS患者。使用针对中国汉族人群定制的SNP分型芯片，我们在例SS和例健康对照中发现18个差异显著的SNP位点；通过例SS和例健康对照进一步验证，发现GTF2I（rs）、STAT4（rs）、TNFAIP3（rs）、HLA-DRB1（rs）和HLA-DPB1（rs）基因的SNP位点与SS密切相关。其中，HLA-DRB1和HLA-DPB1证实了早期的HLA研究结果；STAT4和TNFAIP3的结果被同期的一项欧美人群的GWAS研究证实，并进一步支持SS与SLE、RA在免疫遗传学上的密切关系；GTF2I被中国的一项候选基因研究进一步证实，是首次报道为SS或自身免疫病的易感基因位点。

通过这些SS遗传学研究，促进了对SS免疫学发病机制的认识。HLA-DRB1和HLA-DPB1等基因提示SS患者的抗原递呈存在一定偏向性，这些MHCⅡ类分子可能更有效的递呈SS相关靶抗原，对其抗原肽的进一步研究有望确定SS的主要自身抗原。

STAT4是I型干扰素通路和T细胞信号通路的关键，而SS存在与SLE类似的“I型干扰素标签”，以及T细胞过度活化。TNFAIP3是NF-kB通路的重要分子，而后者是重要的炎症通路。FAMA-BLK基因编码BLK蛋白是B细胞发育分化的重要分子，其多态性异常可能导致B细胞异常活化。GTF2I编码转录因子Iii，有研究报道，可能调控B细胞和T细胞活化，但具体通路不明，值得进一步深入研究。

综上所述，基因组学研究方法的进展促进了对SS这类复杂疾病遗传学的研究，加深对SS发病机制的认识，并有力推动SS的诊断、治疗的进步。

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