CADASIL低颅压综合征多发性硬化

晨读总结：卢志杰

校审：王津存，申永国

晨读整理团队：梁新明，李芳，姜映维，王赏、李惠明，孟庆贵、李张霞、许丹丹、解洪荣、谭小林、刘礼泉、郭阳等

导读

医脉神经每周五个工作日都有雷打不动的早餐病例学习，每天3个短小精悍的小case，每天掌握3个知识点。每个群的群主轮流提供早餐病例，感谢各位群主及老师们的辛苦付出，也感谢参与讨论的众多群友。大家思想的碰撞，产生了无数的智慧火花，常在群里逛逛，每天都有新的收获。上周的精彩晨读病例摘选如下。

病例1

（病例提供：医院）

患者，女，55岁。主诉：反复头晕半年，再发并失眠2天。

头颅MRI可见双侧侧脑室旁，皮质下广泛白质病变，左侧侧脑室旁等散在软化灶。冠状位FLAIR提示：双侧颞叶皮质下白质高信号。

诊断：伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）

病例讨论：

临床并没有提供太多信息，但从影像学看来，符合脑小血管病的表现。获得性、遗传性病因均有可能。值得注意的是颞叶皮层下白质病变，即所谓的“O’Sullivansign”，颞极白质T2/FLAIR呈高信号是CADASIL的特征性表现，也称为O’Sullivan征，在皮质下动脉硬化性脑病中无此现象，对本病的诊断敏感度为89％，特异度为86％。OSullivansign最早由OSullivan等人报道。该征象在皮层下动脉硬化性脑病当中是比较少见的。综上，遗传性脑小血管病，尤其是CADASIL的诊断应该是重点考虑的。（关于该征象请参考：神经梅毒、大脑中动脉闭塞、神经纤维瘤病丨3分钟读片·第10期）

?CADASIL：该病是一种遗传性小动脉疾病。是位于19号染色体上Notch3基因突变所致的遗传性脑小血管疾病。

?临床表现：1、偏头痛；2、卒中；3、痴呆；4、情感障碍、抑郁症、癫痫及突聋。

?影像学表现：CT、MRI可发现皮质下白质内、脑室周围、基底节、脑干（有时累及）出现局灶性、弥散性和融合性病灶。MRI更敏感，T1呈低信号，T2呈高信号。MRI改变可出现在临床症状之前，并随时间呈进行性发展。

?基因检测：可发现Notch3基因突变。

?皮肤活检：皮肤血管可见颗粒状嗜酸锇物质。

CADASIL已多次出现在晨读当中，可以说是个“常见病”了。希望大家能够掌握。

病例2

（病例提供：医院）

患者，女，53岁。主诉：被发现精神异常2天。查体：右侧巴氏征（+）。

诊断：氟乙酰胺中毒

氟乙酰胺是一种高效剧毒的有机氟杀虫、杀鼠农药，是一种神经毒物。该物质的特效解毒剂为乙酰胺。人体中毒后可出现头晕、头痛、意识障碍、癫痫、精神异常、周围神经病、植物神经功能障碍、智力下降甚至死亡。

影像学上主要累及侧脑室旁、胼胝体、半卵圆中心，主要表现为局灶性和广泛性脑细胞性水肿，相应部位脑细胞性水肿主要表现为DWI高信号改变，伴或不伴有长T2信号影和FLAIR高信号改变。也可见脱髓鞘改变，常见于侧脑室旁脑白质及半卵圆中心部位呈对称分布。

该例给出桥臂和基底节两个层面的DWI及ADC序列来看双侧桥臂、胼胝体膝、内囊后肢、皮质下白质对称性细胞毒性水肿改变，提示中毒、代谢机制。临床当中遇到类似影像不一定能锚定毒物，这时追问病史，行代谢产物的毒物筛查就显得尤为重要。此例患者通过血、尿液查出氟乙酰胺中毒。但看双侧桥臂对称弥散受限，尚需要与低血糖、梗死等鉴别。

病例3

（病例提供：医院）

患者，55岁男性。因“家属发现意识不清3天”入院。有抑郁症病史。口服抗抑郁药物1年。

诊断：交叉性小脑神经机能联系不能（crossedcerebellardiaschisis，CCD），癫痫持续状态

CCD是指一侧大脑半球病变时，对侧小脑半球出现的血流量减少、葡萄糖氧化代谢水平下降，甚至交叉性小脑萎缩(crossedcerebellaratrophy，CCA)。

神经机能联系不能(diaschisis)最早由Monakow在年提出，是指与脑部原发病变存在纤维联系的远隔部位出现一过性功能障碍的现象。已有大量研究发现，在脑梗死以外，多种幕上病变可以引起CCD，脑出血、肿瘤、癫痫发作、脑炎等导致CCD均有报道。

本例患者头颅MRIDWI序列可见左侧大脑半球沿皮质分布弥漫性高信号，提示水分子弥散受限、细胞毒性水肿，考虑与反复癫痫发作有关。癫痫发作的神经影像学改变与以下因素有关：一是神经元异常同步放电，代谢率升高，尽管此时局部血流有代偿性增加，但仍存在代谢与血流不匹配，皮质神经元处于相对缺氧状态；二是兴奋性神经递质的神经毒作用，如谷氨酸作用于N－甲基－D－天冬氨酸受体，通过钙离子内流、线粒体功能障碍等机制介导神经元损伤；三是癫痫发作导致血脑屏障受损。前两者可以引起细胞毒性水肿，后者则导致血管源性水肿。

本例患者DWI序列右侧小脑半球高信号为癫痫持续状态引起的CCD改变。MRIDWI序列能早期发现水分子弥散受限，临床应用广泛，检查快捷，可以作为早期发现CCD的一种手段。

目前，CCD的发生机制尚不完全明确，多数研究者认为与皮质－脑桥－小脑通路(cortico－ponto－cerebellarpathway)功能损伤有关，小脑通过皮质－脑桥－小脑通路接收对侧大脑半球的神经传入。不同病因导致CCD的机制可能存在差异，在脑梗死患者，皮质－脑桥－小脑通路受损后对侧小脑皮质浦肯野细胞及小脑深部核团谷氨酸能神经元功能活性下降，并最终引起血管收缩血流量下降；在癫痫患者，兴奋性神经递质的神经毒性作用可能也参与了CCD的发生。也有研究者认为，CCD与皮质－丘脑－小脑、齿状核－红核－丘脑等通路有关。

参考文献：中华神经科杂志,,50(03):-

病例4

（病例提供：医院；医院）

男53岁进行性四肢麻木、行走不稳10月余。

治疗前：

治疗后：

诊断：Erdheim-Chester病

该患者应用维罗非尼治疗6个月后病灶明显吸收减少。维罗非尼可选择性阻断BRAF（原癌基因）V突变细胞的信号传导通路。

Erdheim-Chester病（ECD）是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，亦称为脂质肉芽肿病。ECD是一罕见而有潜在致死性的病变。可侵及包括骨骼在内的许多系统。

临床表现：骨骼表现：骨痛是最常见的表现，多发生于下肢骨。骨干和干骺端对称性密度增加是特征性X线表现。骨髓内有含脂质的泡沫细胞(组织细胞)或骨外组织细胞聚集是组织学特征。

神经系统表现：最常见为中枢性尿崩症，其次为小脑症状，还可表现为颅内占位等。MRI上常见脑干及小脑病灶，可强化。可分为：浸润性改变（如结节或占位），脑膜改变，混合性改变（浸润及脑膜改变共存）。

眼部症状：可出现球后脂肪和视神经鞘的浸润，以及球后、球内可有突眼征。偶出现双目失明。还可出现全身多系统及部位损害。如肾脏、肺、心血管系统、后腹膜等。

诊断及治疗：依据长骨影像学及骨外组织活检确诊。无十分有效治疗方案。预后差。

参考文献：GuptaS,DamonL,GelfandJM.Progressiveneurologicalimpairmentandanenhancingbrainstemlesioninamiddle-agedman.JAMAneurology.

病例5

（病例提供：：医院；医院）

男，57岁，双手协作困难、行走时转身不能1月；既往饮酒史30年，1-1.6斤/天。

磁共振提示胼胝体长T1长T2信号，FLAIR、DWI高信号，ADC低信号。矢状位T1可见胼胝体中心低信号，形似“夹心三明治”。

诊断：Marchiafava–Bignami病（MBD）

病例讨论：

MBD是一种与酒精中毒有关的罕见疾病，其特征是胼胝体的脱髓鞘和坏死。由于临床症状异质性较强，包括急性、亚急性起病的认知障碍，步态障碍，偏瘫，甚至昏迷和死亡，因此早期识别神经影像学特征对于诊断和治疗至关重要。

典型病变多累及胼胝体的体部，其次为膝部，再次为压部，整个胼胝体可以受累。胼胝体变性可分为三层，中央部分最常受累，背侧和腹侧不受累，坏死后出现囊性变，呈“三明治样”改变。其他白质纤维束如白质前、后联合及皮质脊髓束可以受累。大脑半球白质、小脑中脚受累十分罕见，皮质下U型纤维常不受累。

病例6

（病例提供：医院）

患儿男性，5岁，主诉：进行性四肢乏力1年余，气促20天。

头颅CT可见双侧小脑、顶枕叶皮质下白质对称、大片低密度。其中顶枕白质、内囊后肢可见明显高密度影，提示钙化。

诊断：X-连锁的肾上腺脑白质营养不良（X-linkedadrenoleukodystrophy，ADL）

病例讨论：

1、ALD是过氧化物酶体疾1病中最常见的一种疾病，呈X-连锁隐性遗传，男性多见，女性杂合子也可以出现症状;主要侵犯大脑、肾上腺等。其预后差，大多数患者在发病后1～4年死亡。

2、临床上常表现为中枢神经系统功能损害及肾上腺皮质功能减退。神经症状和肾上腺症状可同时或相继出现，并可能单独存在。

3、头颅MRI表现具有特征性的影像学改变是双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长的T1、T2信号，再进行增强检查时能发现病灶周围可呈镶边样强化；如果病变进一步进展，病灶的累及范围可以由脑组织后部向前部发展。早期常常表现有胼胝体压部受累。脑干皮质脊髓束受累是ALD的特征性改变，可以作为ALD与其他脑白质病变相鉴别的依据。

4、ALD的诊断目前国内主要依靠临床表现和头颅MRI影像学检查。关于ADL“蝴蝶样”头颅MRI表现，大家大都耳熟能详。但CT表现提及较少。此例患者当中，可见病灶区域白质广泛散在钙化。把很多老师引到了一些特殊宫内感染上。关于ADL的钙化报道很少。零星的文献要么年代久远，要么不是英文，带来理解上的困难。总之，ADL钙化属于该病较为罕见的表现，关于机制也研究甚少，有文献称“钙沉积通常发生在疾病的晚期，钙沉积与活跃脱髓鞘区域、海绵状巨噬细胞和反应性星形细胞有关”（用有道翻译的西班牙文）。

参考文献：RevNeurol.Apr1;66(7):-.AJNRAmJNeuroradiol.Jul-Aug;4(4):-4.

病例7

（病例提供：医院）

女性，34岁，主诉：头晕、行走不稳2天。无发热、头痛、呕吐。查体：右侧肢体肌力5-级，病理征阴性。

CT可见双侧丘脑低密度伴轻微肿胀，，左侧为著，三脑室受压。右侧枕叶稍低密度。

诊断：颅内静脉血栓形成。

T1序列可见双侧丘脑长T1信号，直窦走行区域高信号（第一行红色箭头），T2、FLAIR、DWI、ADC对应区域高信号。最后一行增强序列提示：右侧横窦区域及小脑幕、双侧丘脑均有不同程度强化。

补充资料：

8MRV、DSA大静脉及直窦等深静脉均无明显显影，提示血栓形成

诊断：颅内静脉血栓形成

病例讨论：

该例通过CT和MRI平扫，诊断并不是特别困难。DWI及ADC可见左侧丘脑信号混杂，提示可能存在出血。作为与肿瘤的鉴别。可能造成困惑的就是病灶及小脑幕强化的模式。

病例8

（病例提供：病例提供杨医院）

女性，32岁，进行性行走不稳、双下肢麻木、无力12年。

诊断：伴脊髓、脑干受累及脑白质乳酸升高的脑白质病(LeukoencephalopathywithBrainStemandSpinalCordInvolvementandLactateElevation,LBSL)

补充资料：

病例讨论：

?LBSL是一种罕见的常染色体隐性遗传性脑白质病，多见于儿童或青春期患者，可以成年发病，其突出临床表现为深感觉减退、下肢痉挛性瘫痪、小脑性共济失调。

?头颅MRI是诊断LBSL的重要检查手段，延髓、小脑下脚较为对称性DWI高信号及脊髓后索长节段病变是LBSL较为特异的影像学表现。需要与亚急性联合变性等波及后索的疾病相鉴别。

?临床遇到此类病人，应想到LBSL的可能。DARS2基因检测有助于确定诊断。

病例9

（病例提供：薛医院）

37岁，女患，反复头晕伴肢体无力12年，右眼视力下降10年，记忆力减退5年。

年：MMSE：18，MoCA10，HAMA：19，HAMD：25

诊断：多发性硬化

病例讨论：

?年头颅MRIFLAIR可见双侧侧脑室旁白质高信号，其中散在病灶垂直侧脑室，呈“Dawsonfingersign”（红色箭头）。双侧颞叶、海马皮质下白质及近白质区域可见高信号。

?年两侧颈髓MRI提示，C3-4节段髓内高信号，稍肿胀，提示新发病灶。

?年头颅MRIFLAIR可见侧脑室较前扩大，白质病变范围扩大且模糊成片，双侧颞叶、海马萎缩。

根据影像学表现，再结合病史，诊断多发性硬化问题不大。但如此长病程的MS脑白质、脑萎缩改变，大家可能见的不多。如果没有充分的临床信息，只看年的影像学，可能要鉴别诸如感染、遗传、代谢等疾病，会带来很多干扰。另一方面体现了随访的重要性。

病例10

（病例提供：姜宏医院）

36岁男性，双下肢无力进行性加重8年，伴言语不清，小脑性语言，上肢共济差，下肢0级，双病理征阳性。上小学5年级辍学，后先出现右下肢无力，再出现左下肢无力。曾大量服用安眠药自杀未遂。

头颅MRIFLAIR可见：双侧小脑半球、桥臂、中脑腹侧、双侧内囊后肢高信号。

DWI可见沿锥体束走行区域弥散受限。

矢状位T2提示小脑明显萎缩，脊髓变细。

补充资料：

明显色素沉着。

代谢筛查提示：极长链脂肪酸蓄积；促肾上腺皮质激素升高，提示肾上腺皮质功能减退。

诊断：肾上腺脊髓神经病

病例讨论：

X-连锁肾上腺脑白质营养不良症（X-linkedadrenoleukodystrophy，X-ALD）是一种X性连锁隐性遗传病，主要累及肾上腺和脑白质，半数以上的患者于儿童或青少年期起病，主要表现为进行性的精神运动障碍、视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等。发病率为（0.5-1.0）/10万，95％是男性，5％为女性杂合子，无种族和地域特异性。

其突变位点为Xq28，全长21kb，编码个氨基酸组成ABCD1，该蛋白参与过氧化物酶膜蛋白的合成。其发病机制为由于溶酶体过氧化物酶的遗传缺陷，体内多种氧化酶活力缺失，导致细包过氧化物酶对饱和极长链脂肪酸（VLCFA）的β-氧化发生障碍，引起VLCFA在血浆和组织中异常堆积，尤其在脑和肾上腺皮质沉积。

大约三分之二的患者肾上腺皮质功能不全，可与神经系统症状先后出见，约85％的患者神经系统症状先于肾上腺皮质功能不全出现。表现为程度不同的视力下降、听力障碍、智能减退、行为异常和精神障碍。90％的患者脑白质和肾上腺皮质均受暴。肾上腺功能不全表现为疲劳、食欲下降、体重减轻、血压低、全身皮肤色素沉着等。其分型较多，主要有以下6型：儿童、青年及成人脑型，肾上腺脊髓神经病，单纯Addison病及女性X-ALD或无症状型。各型主要特点如下表：

该例患者当中，临床主要以进行性精神、认知障碍，共济失调、痉挛性截瘫为主要表现，乳晕可见色素明显沉着。头颅及颈髓影像学提示：小脑白质，桥臂及脑干、内囊的皮质脊髓束走行区域异常信号。代谢产物筛查提示极长链脂肪酸蓄积，激素检测提示肾上腺皮质功能减退。虽没有基因检测，但足以提示肾上腺脊髓神经病的诊断。累及小脑并非X-ALD的常见表现，偶有小脑变异型的报道，是该例的特点之一。

结合病例6，我们已经学习了两种类型的ALD，下次遇到您能认出他们吗？

参考文献：OrphanetJRareDis.;7:51.以小脑脑干为突出表现的成人型X-连锁肾上腺脑白质营养不良症一例中华神经科杂志年9月第51卷第9期

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