这种脑炎,80的医生可能都没有遇到过

自身免疫性脑炎相对少见，相信很多儿科医生都尚未接诊过这类疾病，尤其是年轻医生，并且其临床表现多种多样，很难在疾病早期给予确诊。

其中，抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎（抗NMDA受体脑炎）是自身免疫性脑炎中最常见的一种具有独特临床表现的免疫性脑炎。下面介绍抗NMDA受体脑炎，以提高儿科医生对此病的认识及诊治水平。

一、自身免疫性脑炎的定义：

自身免疫性脑炎是指由作用于神经元蛋白并影响神经递质传递及兴奋性的自身免疫性抗体所致，临床以抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎和自身免疫性边缘叶脑炎最常见。

二、病因：

1.肿瘤：抗NMDA受体脑炎与肿瘤密切相关，尤其是畸胎瘤，但不能解释所有的病例。多数患者在神经症状出现3周至4个月后发现肿瘤，还有部分患者发病时未发现肿瘤，但发病数月后甚至复发时发现肿瘤。

所以，有学者认为没有伴肿瘤的患者，可能是肿瘤太小还没被发现，或者是自身免疫反应清除了肿瘤。

2.感染：临床发现，70%抗NMDA受体脑炎患者，特别是儿童患者，早期在神经症状出现之前多有受凉或病毒感染样症状，如发热、头痛、疲劳、周身不适等。而且在一些患儿血清中发现有肺炎支原体、带状疱疹、H1N1流感病毒感染的证据，这些都提示本病的发生可能与感染有关。

而且近年来，发现单纯疱疹病毒脑炎（HSE）与抗NMDA受体脑炎关系非常密切。

3.遗传因素：研究表明抗NMDA受体脑炎可能与性别、种族等遗传因素有一定关系。

4.其他原因：研究显示NMDA受体不仅在中枢神经系统表达，在CNS外也有广泛表达，如肾脏、甲状旁腺、胰腺、心肌、成骨细胞、破骨细胞、巨核细胞、淋巴细胞、红细胞、轴突等。

当这些组织受到损伤引起机体的免疫反应有可能打破机体的免疫耐受，从而引起CNS的自身免疫反应。

三、临床表现及分期

抗NMDA受体脑炎典型临床表现包括三大症候群：精神症状、抽搐及运动障碍，其中精神症状尤为突出。

抗NMDA受体脑炎可分为5期，包括前驱期，精神症状期，无反应期，不随意运动期及恢复期。

1.前驱期：约48%～86%的患者有前驱症状，如头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻及上呼吸道感染症状等。

2.精神症状期：前驱期后数天至2周出现精神症状，儿童常表现为脾气暴躁、易激惹、睡眠障碍等症状，常被家长忽视，往往在出现其他症状如惊厥、运动障碍、言语减少、进食困难、缄默、怪异行为等后就诊。

3.无反应期：随着疾病进展，患者会逐渐出现意识水平下降，对刺激反应减弱，不说话或喃喃自语无意义的语言，亦可与紧张、焦虑状态交替出现。

4.不随意运动期：突出的表现为锥体外系症状，口面部运动障碍最常见，如舔唇、咀嚼样动作、做鬼脸、可导致唇舌咬伤或牙齿脱落的强迫性张口闭口等。

5.恢复期：此期通常持续时间长，部分患者会遗留后遗症。

以上各期之间无严格分界，病程中常伴有以下症状：1、抽搐发作：可出现在病程的任何时期，表现为强直-阵挛发作、部分运动性发作或复杂部分性发作，严重者可出现惊厥持续状态；2、自主神经功能紊乱：如高热、心动过速或心率减慢、血压异常、中枢性低通气、多涎、尿失禁等，在儿童发生率低。

四、辅助检查

1.血清或脑脊液抗NMDAR抗体检测：抗NMDA受体脑炎患者血清和脑脊液中抗NMDARIgG滴度增高，伴肿瘤者抗NMDAR抗体滴度较无肿瘤者更高，且症状严重程度与抗体滴度相关。

诊断延误、病程较长或症状持续的患者血清抗体可能阴性，但CSF滴度可持续升高。因此，脑脊液抗NMDAR抗体检测阳性是诊断本病的金标准。

2.脑脊液常规检查：超过90%的患者表现为淋巴细胞中等程度增高，33%存在蛋白轻度增高。

3.脑脊液寡克隆带检测：正常情况下脑脊液电泳谱上γ-球蛋白形成一个区带，而在自身免疫性脑炎患者则发现2条以上分开的、不均匀的区带，称为寡克隆带（OCB）。

OCB是IgG鞘内合成的重要定性指标，对早期诊断是一项非常有价值的方法。据报道，抗NMDA受体脑炎OCB的阳性率在30%～75%左右。

4.脑电图：脑电图异常几乎见于所有患儿，表现为非特异性弥散性d、q频率慢波背景，偶尔可见癫痫样放电和电发作。少部分病例可见特征性极端「d刷状波」，是抗NMDA受体脑炎的脑电图特殊表现，对该病临床诊断有帮助。

5.头颅MRI：表现无特异性，仅31%～45%的患儿有异常，表现为海马、皮质和皮质下T2高信号，水抑制成像（FLAIR）序列较敏感，基底神经节、脑干和小脑也可能有类似改变，增强扫描受累区域、脑膜可能有轻度强化。

五、诊断

目前国内外尚没有抗NMDA受体脑炎的统一诊断标准。

目前抗NMDA受体脑炎诊断主要依靠以下几点：

1.临床表现：急性精神行为异常和癫痫症状出现较早；

2.伴发卵巢畸胎瘤（并非必要条件）；

3.排除其他病毒性、自身免疫相关性、代谢性、中毒性和其他类型副肿瘤性边缘叶脑炎；

4.脑脊液和/或血清中检测出抗NMDA受体抗体；

5.对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗效果较好。

注：脑脊液抗NMDA受体抗体阳性是诊断该病的金标准。

由于自身免疫性脑炎相对少见，而且种类繁多，其临床表现千奇百态，针对患儿不常见的首发症状很难在疾病早期就确定抗NMDA受体脑炎的诊断。

因此，对于高度怀疑抗NMDA受体脑炎的患儿都应全身仔细排查肿瘤存在的可能性，不仅增加确诊抗NMDA受体脑炎的可能性，同时迅速切除肿瘤和免疫疗法可使患儿具有良好的预后，所以在确诊抗NMDA受体脑炎的同时或之后排查肿瘤对抗NMDA受体脑炎的诊断有帮助。

六、鉴别诊断

抗NMDA受体脑炎是一种跨学科疾病，病情严重，诊断相当困难，其临床经历5期，各期表现各异，因此需要与多种疾病相鉴别，如桥本脑病、单纯疱疹病毒性脑炎、其他自身免疫性脑炎、精神疾病、抗精神病类药物反应等。

七、治疗

抗NMDA受体脑炎本质是一种自身免疫性疾病，故以免疫治疗为主，部分病例可能伴有肿瘤病灶，应积极寻找并切除存在的肿瘤，此外还包括重症监护、康复锻炼和物理治疗，但目前尚缺乏理想的行为管理方法。

1.免疫治疗：目前尚无标准的治疗方案。

一线治疗药物：糖皮质激素（GCH）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE），可以单独应用，也可联合应用，已有证据表明联合应用优于单药治疗，推荐应用GCH联合IVIG作为一线免疫治疗。

二线治疗药物：利妥昔单抗、环玲酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯和环孢霉素等，当一线治疗无效时，78%的病例对二线免疫治疗有效，甚至有学者认为一线治疗10d后患者病情仍无改善，即可考虑二线治疗，多为单独应用，疗效不佳时再考虑联合用药，但也可在二线免疫治疗开始即予联合治疗，多为利妥昔单抗联合其中的一种其他免疫抑制剂。

1.1糖皮质激素：常用泼尼松、地塞米松和甲泼尼龙，越早应用效果越好。

早期宜大剂量甲泼尼龙冲击治疗，每日20～30mg/kg，12岁以下最大用量为0.5g/d，12岁以上则为1g/d，每周3～5d，可连用6～12周，此后用泼尼松维持，如果有效至少维持治疗1年以上，也有学者提出1.5～2年的缓解维持期治疗。

1.2IVIG：用法有2种，一种是每日1g/kg，连用2d；另一种是每日0.4g/kg，连用5d。两种用法的总量均为2g/kg，对于病情严重者，宜采用第一种用法，以期达到更快起效的作用。

必要时可以每月重复一次。已有证据表明IVIG与GCH联合应用效果优于两者单独应用。但目前尚不清楚IVIG需要应用多少时间。

1.3PE：PE可以快速清除自身抗体和炎性介质，对免疫性疾病疗效确切，一般病情严重或开始应用时可每天一次，病情稳定或开始恢复后改为隔天一次，大多需要应用5～10次。

多与GCH或IVIG联合应用，为确保药物疗效不因PE降低，宜于每次PE结束后应用。但由于儿童不易操作实施，临床应用经验不足，且有低血压、感染和出血等不良反应，儿科临床很少应用。

1.4利妥昔单抗（RTX）：用量为mg/m2，每周1次连用4周。在儿童患者的二线免疫治疗药物选择中，通常优先选用RTX，既可单独应用，也可和其他免疫抑制剂联用。

1.5其他免疫抑制剂：如环玲酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酯和环孢霉素等，在二线免疫治疗药物中通常优选RTX，只有当RTX无效时才会考虑选用其他免疫抑制剂或两者联合应用。二线免疫治疗有效者较少复发，因此也常用于预防抗NMDA受体脑炎的复发。

2.手术治疗：12岁以下儿童抗NMDA受体脑炎合并肿瘤的几率较低，仅为6%，远远低于成人，但12岁以上女性患者合并几率可高达52%，因此，所有病例均应常规检查是否合并肿瘤存在。目前国内外学者均主张一旦发现肿瘤，应及时摘除，不但可以加速病情恢复而且还可以最大限度地减少病情复发的风险。

3、对症处理

八、预后

通常认为有肿瘤的患者较无瘤患者病情轻，且治疗效果好。抗NMDA受体脑炎恢复时间差异很大，约8～50周，恢复顺序与疾病发展顺序相反，约75%的患者可以痊愈或留有轻度后遗症。

遗留轻微残障或最终基本康复的患者，约85%存在额叶功能障碍，27%有明显的睡眠障碍，社交能力及执行能力恢复最慢，其最终恢复可能需要3年以上时间。

编辑：兔子妍

题图来源：站酷海洛

投稿及合作：tuziwangyan