手足口病并发神经源性肺水肿的机制和治疗学

手足口病并发神经源性肺水肿

的机制和治疗学研究

手足口病是一种由肠道病毒引起的儿童常见的感染性疾病，具有自限性，少数病例可并发脑膜炎、脑炎、心肌炎、神经源性肺水肿（neurogenicpulmonaryedema，NPE）等。NPE是指患者无原发心、肺、肾等疾病，由于中枢神经系统损伤所致的突发性颅内压增高引起的急性肺水肿。NPE可以继发于各种中枢神经系统损伤，如脊髓损伤、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤破裂出血、癫痫持续状态等。重症手足口病并发的NPE多发生在3岁以下，病情进展迅速，病死率可高达90％。重症手足口病多由EV71感染引起，其导致的中枢神经系统损害成为NPE最常见的原因。

EV71所致肺出血或NPE的机制方面的研究几乎没有，但针对外伤、蛛网膜下腔出血所致NPE的相关研究却很多，这些研究也有助于我们对NPE的认识。

一、重症手足口病并发NPE机制尚不明确，有以下一些学说。

1.EV71感染损伤中枢神经系统——触发区学说

EV71是小RNA病毒科、肠道病毒属的成员，目前已成为重要的嗜神经病毒之一。病毒进人体内后与特异性受体结合，发挥致病作用，但目前对EV71受体的认识不足。有研究发现神经元生长因子受体可能是EV71的嗜神经受体，EV71进入机体与特异受体结合后沿周围神经轴突以逆向转运的方式侵人中枢神经系统。另有学者发现EV71感染的患儿肠系膜淋巴结肿大、增生，因此提出假说：大量病毒先到达消化道，淋巴细胞是其靶细胞之一。EV71可通过淋巴道到达中枢神经系统。目前研究均未在EV71感染患儿血液中检出EV71病毒，因此，不认为EV71可通过血液播散到达中枢神经系统。

EV71感染引起重症病例中枢神经系统病变主要见于脊髓、脑干、小脑齿状核、丘脑下部，病变处病理改变包括：神经细胞变性、坏死，神经元尼氏小体消失，可见嗜神经现象，血管套形成，局灶性水肿，巨噬细胞及小胶质细胞弥漫或结节性增生等，而神经元和轴突上可检测到EV71病毒抗原及核酸。大量动物实验和来自并发NPE的EV71感染患儿的尸检报告结果均提示：EV71感染后的肺水肿是神经源性的，而不是病毒血症、肺炎和心肌炎等引起。有人认为下丘脑、脑干、颈髓为NPE触发区。近来学者研究发现，刺激下丘脑背侧核的前中线距视前区约2cm处的肺水肿源性中枢，或毁损视前区的肺水肿源性抑制中枢，都会发生NPE。脑干的损伤部位主要集中在腹侧、内侧和尾部，这些结构被认为是血管舒缩中枢的抑制中心，受损时将导致交感神经兴奋性增加，导致NPE。延髓上部存在交感神经系统中枢神经元，延髓上部A5区与胸腰脊髓交感神经节前神经元之间有广泛神经纤维相连，刺激A5区可引起血压升高和肺水肿；A1区到下丘脑及A5区有广泛神经纤维投射，对A5区可能起调节抑制作用，A1区受损也会促进肺水肿的发生。神经源性肺水肿的动物模型（猫）

2.血流动力学说

血流动力学说的核心在于：交感神经的激发导致肺血管收缩进而产生肺循环高压是NPE产生的重要机制。中枢神经系统损伤后，颅内压急剧升高，脑血流灌注减少。与此同时，下丘脑功能紊乱，对视前核和下丘脑尾部的抑制作用降低，交感神经过度兴奋并释放大量的儿茶酚胺类物质，使外周血管收缩力增强，体循环压力增加，血液大量流向肺循环，肺毛血管压随之升高，大量液体进入肺间质和肺泡，形成NPE。但随着研究的深入，发现血流动力学说并不能完全解释NPE的发生。

3.肺毛细血管渗透性学说

肺毛细血管渗透性学说的核心在于：NPE的发生主要由交感神经系统介导，α、β受体活性失调，导致肺毛细血管通透性增加对NPE形成起重要作用。

4.冲击伤理论

Theodore等把上述两种学说有机结合在一起，提出了一种新的理论学说并得到了大多数学者的支持，即冲击伤理论。该理论认为：中枢神经系统损伤后颅内压急剧升高，视丘下部和延髓孤束核正常的调节功能受到破坏，机体应激致交感神经兴奋并释放大量儿茶酚胺类物质进入血循环，外周血管强烈收缩，使大量血液向阻力相对较低的肺循环转移，肺毛细血管床有效滤过压急剧升高，液体渗入肺问质和肺泡内，最终形成压力性肺水肿。此外，血气屏障结构在血液冲击下受损，肺微循环内皮细胞间出现细胞裂隙或连接松弛，同时体内大量释放的血管活性物质（组胺、缓激肽），也增加了血管通透性，使大量血浆蛋白外渗进一步加重了急性肺水肿。更有意义的是，肺循环压力下降至正常之后，这种改变依然继续存在。研究表明，预先采用d受体阻断剂等抗儿茶酚胺的干预措施可防止NPE发生，从反面证明了儿茶酚胺是NPE形成的必要条件。

5.免疫炎症学说

异常的炎症细胞因子和免疫反应可能在重症手足口病致NPE的发生中起到重要作用。研究发现，EV71感染致脑干脑炎合并NPE患儿血清中IL-10、IL-13、IFN-γ水平较单纯脑干脑炎患儿明显升高，而外周血中T细胞及NK细胞含量显著降低，提出IL-10、IL-13、IFN-γ引起肺毛细血管通透性增加，促使肺水肿的形成。淋巴细胞减少可能与病毒感染所诱导的细胞凋亡有关，细胞免疫功能下降导致病毒清除障碍，从而促进疾病进展。研究显示，向模型小鼠血液中外源性添加细胞因子IL-10、IL-13、IFN-γ可以诱导其产生中等程度的肺水肿。有研究表明，在脑炎合并肺水肿的患儿，脑脊液中IL-1β水平较单纯脑炎的患儿明显升高。同时，有研究提出EV71感染损伤中枢神经系统后可能导致血脑屏障通透性增高，使组织损伤后产生的致炎细胞因子到达体循环，加重全身炎症反应，促进NPE的发生。除了上述因子，内皮素-1、肿瘤坏死因-α、氧自由基、兴奋性氨基酸、下丘脑组胺、神经Y肽、一氧化氮等，均增加了肺毛细血管的通透性，可能参与了NPE的发生。

6.呼吸肌麻痹学说

动物实验中发现，EV71可通过外周运动神经通路进入神经系统进行传播，累及前角细胞并引起严重的骨骼肌炎性病变。因此，有研究者推测EV71感染同样会累及周围神经导致呼吸肌麻痹或疲劳，可使肺组织失去其代偿能力，处于暂时的无神经调节状态，会促进肺淤血、肺水肿的发生，这些可能是NPE潜在的因素。但目前缺乏依据，需要更多研究支持。

二、具有潜在临床价值的技术与药物。

1.麻醉有研究证实如果给予动物麻醉，可使模型动物避免出现NPE。美国医师亦发现越南战争时伤兵若单纯出现颅脑外伤可出现NPE，若同时出现颅脑外伤及脊髓损伤则不会出现NPE。说明当脊髓通路因麻醉或损伤而不发挥功能时，不会出现NPE，亦说明交感兴奋儿茶酚胺释放可能以颈髓为通道发挥作用。但是否能将麻醉这一外科手段用于手足口病的临床急救，目前尚无研究证实，在临床中我们很难断定某一位正处于儿茶酚胺风暴期并给予紧急麻醉，在伦理上亦很难将每一位有潜在肺出血风险的患儿先给予麻醉，即使这样做，很难获得家长认可，麻醉本身的风险亦足以使我们放弃这一选择。但是，这是一个有用的选项，我们在万不得已时可能会这样做，它有待我们的临床研究去探索求证。

2.内源性一氧化氮有研究发现若延髓头端腹外侧（RVLM）暴露于内源性一氧化氮，可避免出现纤维素诱导的NPE。内源性一氧化氮的主要作用是抑制交感介质释放。关于内源性一氧化氮可以扩张肺血管，维持通气血流比例的平衡，有研究认为其亦可降低全身血管的紧张度，改善神经损伤后的心率减慢。但在临床上是否可以应用外源性NO救治手足口病，迄今尚无研究。

3.纳络酮内源性阿片样物质，如内啡呔可增加肺血管渗透性及颅压增高动物的血管外肺水，这种作用可为纳络酮所拮抗。在研究中亦发现纳络酮对NPE发展有抑制性保护作用。临床中亦未有研究报告将其运用于手足口病。

4.血容量再分布NPE时静脉回流增加、中央大血管血容量增大。有学者认为其机制在于全身血管收缩时，血液从内脏血管流向肺循环。为验证此假说，有研究从在NPE造模时从体内抽去15％的血液，发现可成功阻止NPE的发生。这一研究从一个侧面说明目前手足口病采取的强脱水策略是正确的，手足口病采取强脱水其本意在于降低颅内压，其实它也降低了体循环血容量，减轻了肺循环负担，避免了肺循环过负荷。有学者认为高剂量异氟醚麻醉之所以能阻止肺水肿发生，是因为麻醉可能扩张肠系膜血管增加了内脏血管床的容量，减少了内脏血流向肺循环的流动，避免了肺循环的过负荷。

5.α受体阻滞剂从理论上讲，硝普钠、酚妥拉明可阻断d受体，减少儿茶酚胺的释放，是一个理想的药物，在颅脑外伤等疾患引起的神经源性肺水肿中有一定作用。但在手足口病临床实践上，虽有报道说它有效，但临床应用效果不一致，且用硝普钠时多与肾上腺素及去甲肾上腺素合用，其扩血管作用本身即被抵销。至于其效果如何，需要我们去组织多中心临床研究来探讨其可能价值。

6.米力农米力农是目前临床验证的确有疗效的药物。它是一个磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有负性心率、强心、扩张冠状动脉的作用，目前已广泛应用于手足口病临床，其应用时需注意须先给予负荷量，然后给予维持量。

7.其他药物有学者认为阿托品在颅脑外伤患者可以升高降低的心率，阻断NPE的发生，但亦有学者反对，认为无须心率降低即可出现NPE，因而用不用阿托品不重要。在危重症手足口病，小儿最多的表现为血压增高伴心率急剧增快。用阿托品显然不合适。这也从另一个侧面说明，尽管手足口病神经源性损害与颅脑外伤相似，但仍有不同的地方。最大的不同就是颅脑外伤及其他神经损害所致的NPE均表现为心率下降，而手足口病则表现为心率上升，是否是EV71侵犯脑干的部位有细微差异导致不同的反应，值得去研究探讨。三、疫苗——新的曙光自年安徽阜阳手足口病暴发，我国即启动了疫苗研制，目前国内已有三家公司完成了EV71灭活疫苗的三期临床试验，三期临床试验已经证明疫苗具有良好的安全性和有效性，三家公司疫苗均可预防90％以上的EV71所致手足口病和80％以上EV71相关疾病。目前正在进行四期临床试验，相信不久的将来，手足口病暴发流行的态势在中国将成为历史。

本文资料摘自：

1.李伶芝（综述），韦翊（审校）．重症手足口病并发神经源性肺水肿的机制．国际儿科学杂志，，42（1）：55-58．

2.喻文亮．EV71所致手足口病，完全征服的路还有多远?中华急诊医学杂志，，24（6）：-．

感谢







































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