垂体瘤指南难治性垂体瘤的放射线治疗

年1月《EuropeanJournalofEndocrinology》发表了G.Raverot,P.Burman和AnnMccormack等由欧洲内分泌协会授权的《欧洲内分泌协会难治性垂体肿瘤和垂体腺癌诊治临床指南》（EuropeansocietyofEndocrinologyClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofaggressivepituitarytumoursandcarcinomas）（DOI:10./EJE-17-）。

●指南概要

指南主要针对的是难治性垂体瘤（aggressivepituitaryadenoma）的诊治。

指南指出，大多数垂体瘤通常容易经过手术或药物得到治疗。然而，其中一小部分垂体瘤，经标准的药物治疗无效，会出现多处局部的复发，属于难治性垂体瘤（aggressivepituitarytumours）。

指南系统评价14项单臂队列（single-armcohort）研究，（共例垂体瘤患者），其中11个使用替莫唑胺(temozolomide)治疗，（共例垂体瘤患者），47%(95%CI置信区间36-58%)患者服用替莫唑胺治疗有效。

指南建议：

（i）难治性垂体瘤患者应由内分泌专家、神经外科专家、垂体病理专家、神经放射影像专家、放射肿瘤专家、和肿瘤内科专家等多学科专家团队（MDT）共同诊治；

（ii）需要包括垂体激素的和肿瘤增殖性标志物的病理组织学分析，以确切分类；

（iii）在标准化治疗无效后，替莫唑胺是难治性垂体瘤的一线（first-line）药物治疗；在3个周期治疗后评估替莫唑胺是否对患者有效；

（iv）对使用替莫唑胺作为一线药物治疗有效的患者，建议继续治疗总共至少6个月。

指南还对替莫唑胺治疗后复发，对替莫唑胺治疗无效的难治性垂体瘤患者提出了建议。

R3.2.1

指南建议对于手术后复发的垂体瘤（不管是手术后的无功能垂体瘤或是手术和标准化药物治疗的分泌型垂体瘤）均需进行放射线治疗。

放射线治疗可以达到治疗后长期控制肿瘤生长的目的，需要建议所有难治性垂体瘤患者接受放射线治疗。尽管关于相当难治类型的垂体瘤的资料极其有限，治疗难治性垂体瘤常规外放疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）均为垂体瘤的很有效的治疗手段。

EBRT通常分25-30次，总剂量45-54Gy。

立体定向放射外科（SRS）治疗，属单次剂量（single-dose）照射治疗，一般边缘剂量12-14Gy，中心最大剂量16Gy。如果单次照射会损伤视觉通路，为保护视觉通路路，会采取大分割放射外科治疗（fractionatedSRS，F-SRS）。

F-SRS一般为总剂量25Gy，分5次治疗。

放射线治疗是通过采取不同的技术手段和辐照剂量进行治疗，并通过不同的影像学方法进行评估肿瘤体积变化，取得治疗的有效率，从而可以加以比较。

放射外科（SRS）治疗后效果好的，多为年龄在50岁以上，肿瘤体积小于5毫升的患者，且患者既往无放疗史。

对于放疗后复发的患者，需要按放射肿瘤学专家建议，结合先前的放射治疗的靶区范围和照射剂量，分析决定能否对复发病灶合适地补量放射治疗。

选择放射线治疗时，需要平衡考虑到潜在发生的放射副作用。对于普通的垂体瘤，进行放射线治疗的指证应该严格掌握，但对难治性垂体瘤的放射线治疗，尽管发生放射副反应的几率与普通垂体瘤的大致相仿，所作的放射治疗的利害权衡就完全不同。

最常见的放射线治疗后长期的并发症是，单个或多个激素轴的垂体功能低下。只要随访时间足够长，就会发现，几乎每个患者接受放射线治疗后，都会发生垂体功能减退。需要教育指导患者终生定期检测，及早发现垂体功能减退。

垂体功能低下会导致过早死亡。其他放射治疗并发症还包括血管损伤、血液动力学改变。放疗也会诱发恶性脑肿瘤(RR=3.3)和脑膜瘤（RR=4.1）的风险，而30岁以前接受放射治疗，诱发恶性脑肿瘤(RR=14.1)和脑膜瘤（RR=7.6）的风险更高。已有的文献报道中，放疗后15-20年内出现继发颅脑肿瘤的绝对风险比率据测算为1-3%。放疗30年后出现继发颅脑肿瘤的风险比率为5%。

EBRT治疗对视路损伤的比率相对较低，放疗后10年视路损伤率为1%,放疗后20年视路损伤率为1.5%。而许多文献报道中，SRS治疗后颅神经功能受损的比例5%。视觉通路受照剂量应在8-12Gy以内。

R3.3.2

指南建议，对于病理标志物（Ki-67指数、有丝分裂计数、P53免疫检测）强烈提示临床上侵袭性（invasive）垂体瘤的术后残留属难治性垂体瘤时，进行辅助放射线治疗。

而放射线治疗被广泛认为可以降低垂体瘤复发的风险，但由于缺乏随机性研究，其真正的效果是很难量化的。放射线治疗的结果需要同未完全切除的垂体瘤的自然进展过程相对比。垂体瘤全切除术后，术后5年内复发率估计≤5%，术后10年复发率10-25%。一项研究比较来自两个中心的NFA患者术后结果，其中一个中心例行放射治疗（RT），另一项很少采用这种方法。对无进展生存率作对比，接受RT治疗的患者治疗后5年、10年和15年的无进展生存率分别都为93%，而未接受有RT的患者的无进展生存率则分别为68、47和33%。针对具有肿瘤复发高风险和/或肿瘤进展的患者，符合放射治疗的适应证时应加以建议治疗。

R3.2.3

指南建议，需要根据垂体瘤的大小、位置、既往放疗史和既往放疗照射剂量、以及病理表现，咨询放射肿瘤专家，针对不同放射线方法的异同，选择个体放射治疗方案。

需要有经验的放射肿瘤学家，对实施的照射剂量进行最后评估和确认，从而确定存在的潜在的放射副作用发生的风险。放射外科治疗SRS适用于瘤体直径小于3厘米，瘤体边缘离开视交叉至少3-5毫米的垂体瘤。否则，分割外放射治疗EBRT可能是唯一的选择。此外，对于肿瘤形态不规则，局部呈弥漫性浸润，瘤体累及鞍上或侵入脑干的难治性垂体瘤，应该首选EBRT，以避免正常组织受到过高剂量照射而出现放射损伤。

相比疗程需要数周，且每个工作日都要进行的外放射治疗EBRT,放射外科SRS的单次治疗给患者带来更多便利。值得注意的是，对于分割外放射治疗EBRF和放射外科治疗SRS，没有开展过对照研究。放射外科治疗SRS作为针对为既往有分割外放射治疗（EBRT）史的，且生长活跃的复发的垂体瘤患者的挽救性治疗手段，有几个小规模的研究报道，指出具有一定的疗效。

高分辨率成像下立体定向引导的EBRT，可以非常精准地实施对肿瘤的辐照也越来越多地被应用与临床。有不同的模式可供选择来提供放射线治疗，包括直线加速器，（例如LINAC和最近出现的，无框架的、采用机器人摆位、并实时图像追踪的射波刀Cyberknife）、多源钴60治疗设备(如伽玛刀)和粒子束加速器(由于成本高昂而应用受限)。虽然可能会存在使用一种治疗技术模式比使用另一种技术模式具有一些理论上的优势，但另一方面，所医院治疗中心所具备的设备条件。

指南建议，根据目前的所有相关指南，应按照标准的药物治疗的最大耐受量治疗，以控制肿瘤的生长。

指南建议，使用替莫唑胺单药作为一线药物治疗发现有肿瘤进展生长的难治性垂体瘤。

指南建议，在替莫唑胺治疗头3个周期后，如果出现影像上的肿瘤进展，应予停药。

指南建议，使用标准化的剂量方案为，每28天为一个治疗周期，-mg/m2,连续5天。

指南建议，药物治疗期间，应监测血象、肝功能、和临床密切观察避免潜在的药物副作用发生。

指南建议，对于肿瘤增长迅速的患者，应将替莫唑胺与放疗或再程放疗相结合。

指南建议，神经病理专家进行免疫组化评估MGMT(O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶)。高MGMT表达提示替莫唑胺药物治疗无效，也许存在例外。

在头三个周期首选替莫唑胺治疗后，如果观察到继续治疗存在效果，应持续治疗6个月以上。替莫唑胺治疗期间，肿瘤继续快速进展，指南建议试用其他的细胞毒性化疗药物治疗。替莫唑胺治疗后有效，但又复发的患者，可以再用三个周期的替莫唑胺治疗。